Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
近年報告された鉄による新規細胞死フェロトーシスは、がんや虚血性疾患との関連から、精力的に解析されている。しかし、フェロトーシスという名称とは相反して鉄によるフェロトーシス惹起メカニズムは未解明である。申請者は未開拓の分野である鉄依存的フェロトーシスの全容を明らかにするため、鉄添加によりフェロトーシスが誘導される細胞を作成し、その細胞を用いたCRISPRスクリーニングにより制御因子の網羅的探索を行なった。本研究では同定した因子の中から、フェロトーシス惹起に関与する因子の解析を通じ、鉄による細胞毒性発揮メカニズムを明らかにする。
鉄は容易に電子を授受する性質から多くの酸化還元酵素の活性中心として機能する生体に必須の微量金属ですが、一方で過剰に存在するとフリーラジカルを発生し、毒性を発揮します。特に近年、鉄による脂質過酸化によって惹起される新規細胞死フェロトーシスは、がんや虚血性疾患との関連から、精力的に解析されています。しかし、フェロトーシスという名称とは相反して鉄によるフェロトーシス惹起メカニズムは未解明です。これまでに鉄によるフェロトーシス惹起メカニズムを明らかにするために、鉄添加のみでフェロトーシス様の細胞死を誘導できる細胞をCRISPR/Cas9技術により作成し、作成した細胞でCRISPRスクリーニングを行い、制御遺伝子の網羅的解析を行いました。既にフェロトーシスとの関連が報告されていない新規遺伝子を同定しています。同定した遺伝子の欠損細胞では過剰鉄によって生成する過酸化脂質が減少し、さらに細胞死が顕著に抑制されることを見出しており、同定した遺伝子が過剰鉄依存的フェロトーシスの重要な惹起因子であることを見出しています。またそのメカニズムを解明し、三価鉄を二価鉄に還元することで、毒性の高い二価鉄を生成し、細胞死を誘導することを見出しました。また同定した遺伝子は、がん抑制遺伝子であることが知られているので、様々ながん細胞で欠損、過剰細胞を作成し、鉄依存性の細胞死を評価しました。また欠損マウスを作成したので、今後生理的意義の解明を行う予定にしています。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2022 2021 2020
All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results, Open Access: 2 results) Presentation (2 results)
EMBO reports
Volume: e54278 Issue: 5
10.15252/embr.202154278
Nature Cell Biology
Volume: 22 Issue: 6 Pages: 663-673
10.1038/s41556-020-0517-9
