Relationship between peripheral neuropathy by platinum-based anticancer drugs and neuronal biometal disturbance

• Project Area: Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
• Project/Area Number: 20H05506
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 中川 貴之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30303845)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2021: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2020: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 末梢神経障害 / 白金系抗がん剤 / 感覚神経 / 白金蓄積 / 味覚障害 / 神経内金属恒常性撹乱 / 白金系抗がん薬

Outline of Research at the Start

臨床上、最も多く遭遇する金属毒性の１つとして、白金系抗がん剤による末梢神経障害や味覚障害がある。研究代表者は、最近、白金神経毒性が生じる感覚神経線維に選択性があることを見出している。個々の神経線維や細胞種への白金取り込み/蓄積や白金神経毒性への脆弱性、発生する感覚障害の症状との関連は明らかでない。そこで本研究では、白金系抗がん剤による神経毒性の発現機構や細胞選択性およびその症状との関連を明らかにするため、生体内金属動態、特に神経線維特異的白金蓄積と神経内金属恒常性撹乱およびそれらのメカニズム解明に主眼を置き、最終的に白金蓄積や神経内金属恒常性維持による予防戦略を提示する。

Outline of Annual Research Achievements

1）オキサリプラチンによる白金神経毒性と感覚障害との関連の解析：マウスへのオキサリプラチン投与により、投与初期から冷過敏応答や機械過敏応答が見られ、6-8週後には熱痛覚障害、触覚障害、神経伝導速度の低下や坐骨神経の軸索障害などが見られる。表皮内神経線維（IENF）を神経線維マーカーPGP9.5で免疫染色すると、IENFの表皮内密度は、オキサリプラチン投与4-8週間後にかけて時間依存的に有意に減少した。また、冷過敏応答および触覚障害の程度と、IENF密度減少の程度がいずれも相関していた。
2）オキサリプラチンによる白金神経毒性と末梢血流障害/末梢神経障害の関連：オキサリプラチンによる末梢神経障害時に感覚神経性の血管調節機構に異常が生じているかを検討した。マウス片側後肢を冷却すると後肢血流量が一過性に低下し、その後、約5分かけて元の血流量に回復する。この冷却後の血流回復はオキサリプラチン投与2-8週後に有意に遅延した。感覚神経内におけるCGRPの発現量に変化は認められなかったが、オキサリプラチン反復投与によりCGRPによる血管応答性が減弱していた。これらの結果から、オキサリプラチンによる感覚障害/神経障害に先行して、C線維依存的血管応答の低下を伴う末梢血流障害が生じ、末梢神経障害の進行に関与すると考えられる。
3）シスプラチンによる味覚障害の行動・病理解析（研究協力者 宗可奈子との連携研究）：舌の甘味受容体T1R2および苦味受容体T2R107の発現量を測定した所、シスプラチン投与開始8週後にT1R2量のみが低下していた。舌神経の軸索を観察すると、5週後から軸索変性が認められはじめた。甘味受容体の発現低下が認められる以前から、味覚障害が発生しており、舌神経の軸索障害の時間経過とも一致することから、シスプラチンによる味覚障害には舌神経障害が関与すると考えられた。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Complete Deletion of <i>Slc52a2</i> Causes Embryonic Lethality in Mice (2021)
  • Author(s): Jin Congyun、Matsui Yoshihiro、Yonezawa Atsushi、Imai Satoshi、Ogihara Takashi、Itohara Kotaro、Nakagawa Shunsaku、Nakagawa Takayuki、Matsubara Kazuo
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 44 Issue: 2 Pages: 283-286
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00751
  • NAID: 130007979662
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2021-02-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPM7 is an essential regulator for volume-sensitive outwardly rectifying anion channel. (2021)
  • Author(s): Numata T, Sato-Numata K, Hermosura MC, Mori Y, Okada Y
  • Journal Title: Commun. Biol. Volume: 4 Issue: 4 Pages: 599-599
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.04.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cilostazol is an effective causal therapy for preventing paclitaxel-induced peripheral neuropathy by suppression of Schwann cell dedifferentiation (2021)
  • Author(s): Koyanagi Madoka、Imai Satoshi、Iwamitsu Yuki、Matsumoto Mayuna、Saigo Mamiko、Moriya Akari、Ogihara Takashi、Nakazato Yui、Yonezawa Atsushi、Nakagawa Shunsaku、Nakagawa Takayuki、Matsubara Kazuo
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 188 Pages: 108514-108514
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2021.108514
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pronociceptive Roles of Schwann Cell?Derived Galectin-3 in Taxane-Induced Peripheral Neuropathy (2021)
  • Author(s): Koyanagi Madoka、Imai Satoshi、Matsumoto Mayuna、Iguma Yoko、Kawaguchi-Sakita Nobuko、Kotake Takeshi、Iwamitsu Yuki、Ntogwa Mpumelelo、Hiraiwa Ren、Nagayasu Kazuki、Saigo Mamiko、Ogihara Takashi、Yonezawa Atsushi、Omura Tomohiro、Nakagawa Shunsaku、Nakagawa Takayuki、Matsubara Kazuo
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 81 Issue: 8 Pages: 2207-2219
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-2799
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 抗がん薬による軸索輸送障害 (2021)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: Clinical Neuroscience Volume: 39 Pages: 800-802
• [Journal Article] オピオイド鎮痛薬臨床使用の現状と問題点 (2021)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 156 Pages: 1-6
  • NAID: 130008032912
• [Journal Article] 精神・神経疾患における薬剤 (2021)
  • Author(s): 重面雄紀、中川貴之
  • Journal Title: 月刊 薬事 Volume: 63 Pages: 211-216
• [Journal Article] Effect of riboflavin deficiency on development of the cerebral cortex in Slc52a3 knockout mice (2020)
  • Author(s): Jin Congyun、Yonezawa Atsushi、Yoshimatsu Hiroki、Imai Satoshi、Koyanagi Madoka、Yamanishi Kaori、Nakagawa Shunsaku、Itohara Kotaro、Omura Tomohiro、Nakagawa Takayuki、Nagai Junya、Matsubara Kazuo
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 18443-18443
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75601-9
  • NAID: 120007006222
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Schwann cell-derived CXCL1 contributes to human immunodeficiency virus type 1 gp120-induced neuropathic pain by modulating macrophage infiltration in mice (2020)
  • Author(s): Ntogwa Mpumelelo、Imai Satoshi、Hiraiwa Ren、Koyanagi Madoka、Matsumoto Mayuna、Ogihara Takashi、Nakagawa Shunsaku、Omura Tomohiro、Yonezawa Atsushi、Nakagawa Takayuki、Matsubara Kazuo
  • Journal Title: Brain, Behavior, and Immunity Volume: in press Pages: 31233-4
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2020.03.027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between dexamethasone treatment and alterations in serum concentrations of trace metals. (2020)
  • Author(s): K. Yamashita, T. Ogihara, M. Hayashi, T. Nakagawa, Y. Ishizaki, M. Kume, I. Yano, R. Niigata, J. Hiraoka, H. Yasui, T. Nakamura
  • Journal Title: Pharmazie Volume: 75 Pages: 218-222
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lacking transient receptor potential melastatin?2 attenuates lipopolysaccharide‐induced bladder inflammation and its associated hypersensitivity in mice (2020)
  • Author(s): Kamei Jun、Aizawa Naoki、Nakagawa Takayuki、Kaneko Shuji、Fujimura Tetsuya、Homma Yukio、Kume Haruki、Igawa Yasuhiko
  • Journal Title: International Journal of Urology Volume: 28 Issue: 1 Pages: 107-114
  • DOI: 10.1111/iju.14389
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 痛みに伴う睡眠障害の薬物療法とその問題点 (2020)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: ペインクリニック Volume: 41 Pages: 1451-1458
• [Presentation] がん化学療法誘発性末梢神経障害動物モデルでの妥当な評価法 (2022)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 生理学研究所 2021年度 痛みの研究会
• [Presentation] 抗がん剤の副作用対策における基礎研究：末梢神経障害および口内炎の予防/治療法開発に向けて (2022)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 日本薬学会関東支部会
  • Invited
• [Presentation] がん化学療法に伴う末梢神経障害の基礎知識とマネジメント (2021)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 日本緩和医療学会第25回教育セミナー
  • Invited
• [Presentation] 抗がん剤誘発末梢神経障害の発症機序解明と新規治療戦略提言に向けたトランスレーショナルリサーチの推進 (2021)
  • Author(s): 小柳円花、今井哲司、中川貴之、松原和夫、寺田智祐
  • Organizer: 第40回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [Presentation] がん化学療法誘発性末梢神経障害および口内炎の予防/治療薬の開発に向けて (2021)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 第48回日本毒性学会学術年会
  • Invited
• [Presentation] ドラッグ・リポジショニングによるタキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害の新規原因治療薬の探索 ～シュワン細胞の分化誘導作用を有するシロスタゾールの有用性～ (2021)
  • Author(s): 西郷雅美子、今井哲司、小柳円花、守屋茜里、荻堂亮甫、中川貴之、松原和夫、寺田智祐
  • Organizer: 第140回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] オキサリプラチン誘発末梢神経障害時における末梢神経-血管連関の破綻 (2021)
  • Author(s): 吉田圭織、荻原孝史、山本京奈、山中凛太朗、糸原光太郎、中川俊作、米澤 淳、今井哲司、中川貴之、松原和夫、寺田智祐
  • Organizer: 第71回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] タキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害の予防/根本的治療法としてのシロスタゾールの有用性 (2021)
  • Author(s): 西郷雅美子、今井哲司、小柳円花、荻原孝史、中川貴之、松原和夫、寺田智祐
  • Organizer: 第40回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [Presentation] 腎機能低下時におけるオキサリプラチンのPK/PD解析 (2021)
  • Author(s): 島崎愛海、中川俊作、米澤 淳、船越太郎、堀松高博、糸原光太郎、今井哲司、中川貴之、柳田素子、武藤 学、松原和夫、寺田智祐
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2021／第29回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] 5-フルオロウラシル誘発口内炎モデルハムスターに対する半夏瀉心湯軟膏の有効性評価 (2021)
  • Author(s): 荻原孝史、香川雅登、中川俊作、米澤 淳、今井哲司、伊藤美千穂、中川貴之、松原和夫、寺田智祐
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2021／第29回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] しびれの発症機構解析と治療薬開発戦略 (2021)
  • Author(s): 中川貴之、今井哲司
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
  • Invited
• [Presentation] 慢性疼痛に対する薬物療法とポリファーマシー (2020)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 第13回日本運動器疼痛学会
  • Invited
• [Presentation] がん化学療法誘発性末梢神経障害に対する予防/治療薬開発に向けた戦略 (2020)
  • Author(s): 中川貴之、荻原孝史、小柳円花、今井哲司、松原和夫
  • Organizer: 第30回日本医療薬学会年会
  • Invited
• [Remarks] 中川貴之のページ
  • URL: https://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/clinical/