Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
マンガンは生体に必須の金属であるが、身体の要求量が少ないために（3.5-4 mg/day）、過剰症を生じることがある。マンガンの標的は主に中枢神経系であり、その過剰は神経を障害し、パーキンソン病様の症状を引き起こす。マンガン神経障害には性差があることが知られているが、そのメカニズムは不明である。ラットにおいて女性ホルモンであるエストロゲンと血液中マンガン濃度の相関が認められている。そこで、本研究は、エストロゲンとマンガン神経毒性の相互作用を調べることにより、マンガン毒性の性差発現機構の解明を目指す。
マンガンは脳内でも線条体によく蓄積することが知られており、マンガンによるパーキンソン病様症状と関連すると考えられている。そこで、雄性および雌性ICRマウスの線条体を摘出し、LC-MSによりエストラジオールを定量した。とても興味深いことに、線条体エストラジオール量はオスにおいてメスの3倍程度多かった。精巣を除去したオスにおいて、線条体エストラジオール量は1/20以下まで低下したことから、線条体エストラジオールの由来はテストステロンであると考えられ、脳内でテストステロンがエストラジオールに変換されていることが示唆された。ICRマウスに塩化マンガンを10週間飲水投与した。線条体におけるマンガン濃度をICP-MSにより測定したところ、vehicle群と比較してオス、メス共に線条体マンガン濃度が増加しており、マンガンの線条体への蓄積が観察された。オスとメスのマンガン蓄積量を比較すると、オスの線条体マンガン蓄積量はメスと比較して有意に高かった。マンガン摂取による行動への影響を調べるため、シリンダー試験およびロータロッド試験を行った。マンガン投与2週間後において、シリンダー試験によりオスでのみ多動性が観察された。また、投与10週間後においてロータロッド試験を行ったところ、ロッド上の滞在時間がオスにおいて有意に低下した。以上の結果より、線条体マンガン量と線条体エストラジオール量、さらに協調運動障害は正の相関を示すことが明らかとなった。12種類のマンガン輸送体の発現変化を調べたところ、L型カルシウムチャネルとして知られているCaV1.2の発現がメスで優位に低く、またオスにおいてもCYP19A阻害薬のレトロゾール投与により大きく減少することが明らかとなった。従って、線条体において、エストロゲンがCaV1.2を正に調節することが示唆された。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2021 2020 Other
All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results, Peer Reviewed: 5 results, Open Access: 4 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (1 results)
Epilepsy & Behavior
Volume: 121 Pages: 108038-108038
10.1016/j.yebeh.2021.108038
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 22 Issue: 6 Pages: 3213-3213
10.3390/ijms22063213
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids
Volume: 1866 Issue: 2 Pages: 158858-158858
10.1016/j.bbalip.2020.158858
Cells
Volume: 10 Issue: 4 Pages: 718-718
10.3390/cells10040718
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 43 Issue: 12 Pages: 1966-1968
10.1248/bpb.b20-00549
130007948714
https://www.biomed.hiroshima-u.ac.jp/ishihara/
