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Development of ferromics probes for molecular and spacial analysis

Publicly Offered Research

Project AreaIntegrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
Project/Area Number 20H05515
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionGifu Pharmaceutical University

Principal Investigator

平山 祐  岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (10600207)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywordsイメージング / 蛍光プローブ / ヘム / 鉄 / オミクス解析 / 鉄イオン / スクリーニング / プロテオミクス
Outline of Research at the Start

本研究では、細胞や体内で機能している鉄の挙動を解明するべく、細胞内鉄の主成分である二価鉄イオン、およびヘム鉄をターゲットとして、これらの分子を特異的に蛍光検出できる化合物を創出する。また、鉄イオンやヘム鉄と相互作用するタンパク質を網羅的に解析する技術の開発を行い、これら鉄を含む化学種が生体内でどのように機能しているのかを明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

我々は、生体内の鉄Feに着目し、「鉄の生体内動態の可視化とその代謝機構解析」を可能にする新たなケミカルツールの開発を行なっている。本公募研究においては、ヘム鉄をターゲットとした選択的蛍光検出プローブの開発と、ヘム活性化型生体分子修飾プローブの開発研究を実施した。
細胞内の遊離ヘムの挙動や機能を調べる研究手法は極めて限られており、ヘム輸送分子や仮想的なヘム貯蔵器官(ヘムプール)の真偽をはじめ、遊離ヘムに関する生命科学的問題の多くが未解明のままである。そこで、本研究では細胞内の遊離ヘムを可視化するプローブH-FluNoxの開発研究に着手した。開発にあたり、N-オキシドとヘムの化学反応性に着目した。詳細は割愛するが、各種構造展開から、ジフルオロピペリジンN-オキシド構造を導入したH-FluNox-1の場合において、ヘムへの選択的な応答が見られ、また、その検出限界は1 nM以下であった。また、申請者らは過去にN-オキシド部位が鉄(II)イオンに対する応答性部位として機能することを報告していることから、ヘムの選択的検出を達成するには鉄(II)イオンへの応答性を抑制する必要があったが、当該化合物はヘムへの蛍光応答が鉄(II)イオンに対して100倍以上であり、高選択的に検出できることがわかった。
さらに、他の金属種や生体内物質の存在下でも安定であることがわかり、本プローブを生細胞イメージングへと応用した。ヘム生合成を活性させることが知られている5-アミノレブリン酸(ALA)をHeLa細胞に添加し、一晩培養し、その後、蛍光プローブを添加した。ALA添加群において、有意な蛍光シグナルの増大が観察され、細胞内で生合成され、増大したヘムを検出することに成功した。
以上のように、新規ヘム選択的蛍光プローブH-FluNox-1の開発に成功し、種々のヘムの変動を捉えることに成功した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Molecular Imaging of Labile Heme in Living Cells Using a Small Molecule Fluorescent Probe2022

    • Author(s)
      Kawai Kanta、Hirayama Tasuku、Imai Haruka、Murakami Takanori、Inden Masatoshi、Hozumi Isao、Nagasawa Hideko
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society

      Volume: 144 Issue: 9 Pages: 3793-3803

    • DOI

      10.1021/jacs.1c08485

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Asymmetric bismuth-rhodamines as an activatable fluorogenic photosensitizer2021

    • Author(s)
      Mukaimine Akari、Hirayama Tasuku、Nagasawa Hideko
    • Journal Title

      Organic & Biomolecular Chemistry

      Volume: 19 Issue: 16 Pages: 3611-3619

    • DOI

      10.1039/d0ob02456b

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] High-Throughput Screening for the Discovery of Iron Homeostasis Modulators Using an Extremely Sensitive Fluorescent Probe2020

    • Author(s)
      Hirayama Tasuku、Niwa Masato、Hirosawa Shusaku、Nagasawa Hideko
    • Journal Title

      ACS Sensors

      Volume: 5 Issue: 9 Pages: 2950-2958

    • DOI

      10.1021/acssensors.0c01445

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A 19F-MRI probe for the detection of Fe(ii) ions in an aqueous system2020

    • Author(s)
      Kakiuchi Ryo、Hirayama Tasuku、Yanagisawa Daijiro、Tooyama Ikuo、Nagasawa Hideko
    • Journal Title

      Organic & Biomolecular Chemistry

      Volume: 18 Issue: 30 Pages: 5843-5849

    • DOI

      10.1039/d0ob00903b

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] オミ クス解析と組織イメージングを指向したヘム選択的生体分子修飾化剤の開発2022

    • Author(s)
      垣内亮、平山祐、辻翔平、嶋澤雅光、田村朋則、浜地格、辻美恵子、永澤秀子
    • Organizer
      日本 薬学会第 141 年会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] ヘム選択的蛍光プ ローブを用いたヘム排出機構およびフェロトーシスにおけるヘム変動の解析2022

    • Author(s)
      河合寛太、平山祐、位田雅俊、村上貴規、辻美恵子、永澤秀子
    • Organizer
      日本 薬学会第 141 年会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Development of highly sensitive fluorescent probe for labile Fe(II) for high-throughput screening2021

    • Author(s)
      T. Hirayama
    • Organizer
      he International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2020
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Development of a heme-selective fluorescent probe2021

    • Author(s)
      T. Hirayama, K. Kawai, T. Murakami, M. Inden, I. Hozumi, H. Nagasawa
    • Organizer
      13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 細胞内二価鉄増加作用を持つロモファンギンの全合成2021

    • Author(s)
      森本 壮太郎、平山祐、永澤秀子
    • Organizer
      第 50 回 複素環化学討論会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内二価鉄の変動を指標としたハイスループットスクリーニング2021

    • Author(s)
      平山 祐
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 新規ヘム選択的蛍光プローブの開発と応用2021

    • Author(s)
      河合 寛太、平山 祐、辻 美恵子、永澤 秀子
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] ビスマスローダミン光増感剤の選択的活性化法の確立2021

    • Author(s)
      向峯 あかり、平山 祐、辻 美恵子、永澤 秀子
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内鉄制御化合物としてのLomofunginの全合成研究2021

    • Author(s)
      森本 壮汰朗、平山 祐、辻 美恵子、永澤 秀子
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] ケミカルシフトスイッチを利用した二価鉄検出19F-MRIプローブの開発2021

    • Author(s)
      垣内 亮、平山 祐、柳沢 大治郎、遠山 育夫、辻 美恵子、永澤 秀子
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 二価鉄イオンを標的とした蛍光プローブとイメージング研究への応用2020

    • Author(s)
      平山 祐
    • Organizer
      2020年度生理学研究所研究会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 鉄のケミカルバイオロジー研究に向けた高感度二価鉄蛍光プローブの開発と応用2020

    • Author(s)
      平山 祐
    • Organizer
      生命金属に関する合同年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited

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Published: 2020-04-28   Modified: 2022-12-28  

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