The relationship between iron homeostasis and pathogenesis

• Project Area: Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
• Project/Area Number: 20H05519
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 木下 善仁 近畿大学, 理工学部, 講師 (20634398)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2021: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2020: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 鉄 / ミトコンドリア / ヘム / 鉄硫黄クラスター / ミトコンドリア病

Outline of Research at the Start

ミトコンドリア内の生命金属の中でも鉄は中心的な役割を担い、呼吸鎖複合体の働きには欠かすことができない。ヘムと鉄硫黄クラスターはミトコンドリアで合成され、それらは直接ミトコンドリア呼吸鎖の構成成分となることから、ミトコンドリアにとって鉄はなくてはならないものである。それ故にこれらの合成系の機能異常はヒトにおいて疾患を引き起こし、ミトコンドリア病となる。本研究では、鉄硫黄クラスターとヘムのバランスに焦点を当て、ミトコンドリア病の疾患発症におけるそれら２つの鉄代謝経路の相互関係を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

ミトコンドリア内の生命金属として鉄は最も重要な役割を担っており、ミトコンドリア呼吸鎖複合体の機能には欠かすことができない。鉄を含有するヘムと鉄硫黄クラスターはミトコンドリアを中心に合成され、それらはミトコンドリア呼吸鎖の構成成分となる。ミトコンドリアにおけるヘムおよび鉄硫黄クラスターの異常は呼吸鎖複合体機能を障害し、ミトコンドリア病を引き起こす。代表者らの研究グループではミトコンドリア病患者を対象とした、大規模なゲノム解析研究から、ミトコンドリア内鉄硫黄クラスター形成に関わる遺伝子やヘム合成に関わる遺伝子をそれぞれ複数同定してきた。しかしながら、鉄硫黄クラスターとヘムの疾患発症におけるそれらの相互関係は明らかになっていない。そこで本研究ではミトコンドリアにおける鉄硫黄クラスターおよびヘムのホメオスタシスの異常が疾患を起こす分子メカニズムを詳細に明らかにすることを目的に研究を行った。これまでのゲノム解析研究から、ミトコンドリア内の鉄硫黄クラスター形成に関わる遺伝子やヘム合成に関わる遺伝子をそれぞれ同定したが、特にBOLA3遺伝子 とCOX10遺伝子 に関してCRISPR/Cas9システムを用いてノックアウト細胞を作製し、鉄関連遺伝子の発現解析や鉄量変化を解析した。さらにミトコンドリア病患者からミトコンドリア鉄関連遺伝子を同定したため、これらについてもノックアウト細胞を作成して、鉄関連遺伝子の発現解析や鉄量変化を解析した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Helmholtz Zentrum Munchen/Technical University of Munich(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] Royal Children's Hospital(オーストラリア)
• [Int'l Joint Research] Helmholtz Zentrum Munchen(ドイツ)
• [Journal Article] Clinical implementation of RNA sequencing for Mendelian disease diagnostics (2022)
  • Author(s): Yepez VA, Gusic M, Kopajtich R, Mertes C, Smith NH, Alston CL, Ban R, Beblo S, Berutti R, Blessing H, Ciara E, Distelmaier F, Freisinger P, Haberle J, Hayflick SJ, Hempel M, Itkis YS, Kishita Y et al.
  • Journal Title: Genome Medicine Volume: 14 Issue: 1 Pages: 38-38
  • DOI: 10.1186/s13073-022-01019-9
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neonatal-onset mitochondrial disease: clinical features, molecular diagnosis and prognosis (2021)
  • Author(s): Ebihara T, Nagatomo T, Sugiyama Y, Tsuruoka T, Osone Y, Shimura M, Tajika M, Matsuhashi T, Ichimoto K, Matsunaga A, Akiyama N, Ogawa-Tominaga M, Yatsuka Y, Nitta KR, Kishita Y, Fushimi T, Imai-Okazaki A, Ohtake A, Okazaki Y, Murayama K.
  • Journal Title: Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition Volume: 107 Issue: 3 Pages: 329-334
  • DOI: 10.1136/archdischild-2021-321633
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term prognosis and genetic background of cardiomyopathy in 223 pediatric mitochondrial disease patients. (2021)
  • Author(s): Imai-Okazaki A, Matsunaga A, Yatsuka Y, Nitta KR, Kishita Y, Sugiura A, Sugiyama Y, Fushimi T, Shimura M, Ichimoto K, Tajika M, Tominaga M, Ebihara T, Matsuhashi T, Tsuruoka T, Kohda M, Hirata T, Harashima H, Nojiri S, Takeda A, Nakaya A, Kogaki S, Sakata Y, Ohtake A, Murayama K, Okazaki Y.
  • Journal Title: International Journal of Cardiology Volume: 341 Pages: 48-55
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2021.06.042
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome sequencing and RNA-seq analyses of mitochondrial complex I deficiency revealed Alu insertion-mediated deletion in NDUFV2. (2021)
  • Author(s): Kishita Y, Shimura M, Kohda M, Fushimi T, Nitta KR, Yatsuka Y, Hirose S, Ideguchi H, Ohtake A, Murayama K, Okazaki Y.
  • Journal Title: Human Mutation Volume: 42 Issue: 11 Pages: 1422-1428
  • DOI: 10.1002/humu.24274
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prenatal diagnosis of severe mitochondrial diseases caused by nuclear gene defects: a study in Japan (2021)
  • Author(s): Akiyama Nana、Shimura Masaru、Yamazaki Taro、Harashima Hiroko、Fushimi Takuya、Tsuruoka Tomoko、Ebihara Tomohiro、Ichimoto Keiko、Matsunaga Ayako、Saito-Tsuruoka Megumi、Yatsuka Yukiko、Kishita Yoshihito、Kohda Masakazu、Namba Akira、Kamei Yoshimasa、Okazaki Yasushi、Kosugi Shinji、Ohtake Akira、Murayama Kei
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 3531-3537
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81015-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fatal Perinatal Mitochondrial Cardiac Failure Caused by Recurrent De Novo Duplications in the ATAD3 Locus (2021)
  • Author(s): Frazier Ann E.、Compton Alison G.、Kishita Yoshihito、Imai-Okazaki Atsuko、Nitta Kazuhiro R.、Ohtake Akira、Murayama Kei、Ryan Michael T.、Okazaki Yasushi、Stroud David A.、Simons Cas、Christodoulou John、Thorburn David R, et al.
  • Journal Title: Med Volume: 2 Issue: 1 Pages: 49-73.e10
  • DOI: 10.1016/j.medj.2020.06.004
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mortality of Japanese Patients With Leigh Syndrome: Effects of Age at Onset and Genetic Diagnosis (2020)
  • Author(s): Ogawa E, Fushimi T, Ogawa-Tominaga M, Shimura M, Tajika M, Ichimoto K, Matsunaga A, Tsuruoka T, Ishige M, Fuchigami T, Yamazaki T, Kishita Y, Kohda M, Imai-Okazaki A, Okazaki Y, Morioka I, Ohtake A, Murayama K.
  • Journal Title: J Inherit Metab Dis Volume: - Issue: 4 Pages: 819-826
  • DOI: 10.1002/jimd.12218
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Leigh Syndrome Due to NDUFV1 Mutations Initially Presenting as LBSL (2020)
  • Author(s): Borna Nurun Nahar、Kishita Yoshihito、Sakai Norio、Hamada Yusuke、Kamagata Koji、Kohda Masakazu、Ohtake Akira、Murayama Kei、Okazaki Yasushi
  • Journal Title: Genes Volume: 11 Issue: 11 Pages: 1325-1325
  • DOI: 10.3390/genes11111325
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 小児ミトコンドリア病223症例における長期予後および遺伝学的背景に関する検討 (2021)
  • Author(s): 岡崎 敦子、松永 綾子、八塚 由紀子、 新田 和広、木下 善仁、杉浦 歩、 杉山 洋平、 伏見 拓矢、志村 優、 市本 景子、田鹿 牧子、海老原 知博、 松橋 徹郎、鶴岡 智子、 原嶋 宏子、 野尻 宗子、中谷 明弘、大竹 明、村山 圭、 岡崎 康司
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第66回大会 第28回日本遺伝子診療学会大会 合同開催
• [Presentation] 日本人小児ミトコンドリア病の固有VUSに対する網羅的な機能的アノテーション (2021)
  • Author(s): 杉浦 歩、木下 善仁、松橋 徹郎、 志村 優、小貫 孝則、海老原 知博、 新田 和広、岡 崎 敦子、八塚 由紀子、 市野 紀子、伏見 拓矢、尾崎 心、 山田 勇磨、原島 秀吉、大竹 明、 村山 圭、岡崎 康司
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第66回大会 第28回日本遺伝子診療学会大会 合同開催
• [Presentation] 新規のATAD3A複合ヘテロ接合性欠損による重度の脊髄低形成症 (2021)
  • Author(s): 海老原 知博、長友 太郎、鶴岡 智子、 成毛 有紀、 Lim Sze Chern、八塚 由紀子、 木下 善仁、伏見 拓矢、大竹 明、 岡崎 康司、村山 圭
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第66回大会 第28回日本遺 伝子診療学会大会 合同開催
• [Presentation] ミトコンドリア呼吸鎖 I欠損患者症のマルチオミクス解析から明らかになったAluを介したNDUFV2遺伝子の欠損 (2021)
  • Author(s): 木下 善仁、志村 優、神田 将和、伏見 拓矢、新田 和広、八塚 由紀子、大竹 明、村 山 圭、岡崎 康司
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第66回大会 第28回日本遺伝子診療学会大会 合同開催
• [Presentation] NDUFA8のホモ接合型バリアントは発達遅滞、小頭症、てんかんを合併するミトコンドリア病を引き起こす (2021)
  • Author(s): 八塚 由紀子、木下 善仁、 Luke E. Formosa、志村 優、野崎 章仁、藤井 達哉、 新田 和広、大竹 明、村山 圭 、 Michael T. Ryan、岡崎 康司
  • Organizer: 日 本人類遺伝学会第 66回大会 第 28回日本遺伝子診療学会大会 合同開催
• [Presentation] ミトコンドリア機能関連遺伝子のVUSに対する網羅的な機能的アノテーション (2021)
  • Author(s): 杉浦 歩 、木下 善仁、松橋 徹郎、志村 優、小貫 孝則、海老原 知博、新田 和広、岡﨑 敦子 、八塚 由紀子、市野 紀子、伏見 拓矢、尾崎 心、山田 勇磨、 原島 秀吉、大竹 明 、村山 圭、岡﨑 康司
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] マチオミクス解析から明らかにしたミトコンドリア病の原因 (2021)
  • Author(s): 木下 善仁、新田 和広、大竹 明、村山 圭、岡﨑 康司
  • Organizer: 第20回日本ミトコンドリア学会年会
• [Presentation] 発現解析を基にしたミトコンドリア疾患原因同定 (2021)
  • Author(s): 長滝谷 芳恵 、新田 和広、大竹 明、村山 圭、岡﨑 康司、木下 善仁
  • Organizer: 第20回日本ミトコンドリア学会年会
• [Presentation] 新生児ミトコンドリア心筋症を引き起こすATAD3遺伝子重複の解析 (2021)
  • Author(s): 木下善仁、岡﨑敦子, 新田和広, 大竹明, 村山圭, 岡﨑康司
  • Organizer: 日本ミトコンドリア学会主催J-mit 特別 オンラインシンポジウム
• [Presentation] De novo duplications in the ATAD3 locus cause neonatal mitochondrial cardiomyopathy (2020)
  • Author(s): Kishita Y, Imai-Okazaki A, Nitta KR, Ohtake A, Murayama K, Okazaki Y
  • Organizer: 日本人類遺伝学会 第65回大会
• [Remarks] マルチオミクス解析によりミトコンドリア病未解決症例の原因を特定
  • URL: https://www.kindai.ac.jp/news-pr/news-release/2021/09/033504.html