Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
本研究では、細胞質に存在するウイルス由来DNAを介して誘導される自然免疫応答の基盤となる細胞内認識機構や下流の遺伝子発現プログラムの活性化に至るシグナル伝達経路を明らかにすることを目的に研究を進めた結果、本年度においては、新しいシグナル制御因子ZAPSを同定するに至った。ZAPSは、PARP(poly(ADP-ribose)polymerase)スーパーファミリーに属するPARP-13のアイソフォームの1つであり、I型インターフェロン(IFN)によって誘導する遺伝子である。実際に、ZAPSを過剰発現させたヒトHEK293T細胞においてB型DNA(poly(dA-dT)・poly(dT-dA))をトランスフェクトすることで誘導されるIFN-β、TNF-α、IL-6、CXCL10 mRNAの発現誘導が大きく増強された。一方、HEK293T細胞においてZAPSの発現をsiRNAによって抑制した場合、B型DNAによるIFN-βmRNAの発現誘導が有意に抑制された。この際のIFN発現誘導に必須のIRF-3転写因子の二量体形成が抑制されることも見出している。これらの結果は、HEK293T細胞においてB型DNAによって誘導される自然免疫シグナル経路においておそらく上流でZAPS分子が正に制御していることが示唆された。また、蛍光顕微鏡による解析で、ZAPSは細胞質に存在し、B型DNAによる刺激によって顆粒状に集合体を形成することも見出した。ZAPSはN末端にzincフィンガーモチーフを複数有しているが、この領域を欠損した変異型ZAPSを用いた解析で、この領域がB型DNAによる自然免疫応答に必要であることを示した。以上の結果から、ZAPSはHEK293T細胞においてB型DNAによって誘導されるI型IFN発現をはじめとする自然免疫応答を増強する新しい宿主側の制御因子であることが示された。
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Nature Immunology
Volume: 12 Pages: 37-44
http://www.igm.hokudai.ac.jp/sci/
