ウイルス感染樹状細胞のエフェクター誘導の多指向性

• Project Area: Matrix of Infection Phenomena
• Project/Area Number: 21022002
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 瀬谷 司 Hokkaido University, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10301805)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥14,000,000 (Direct Cost: ¥14,000,000); Fiscal Year 2010: ¥7,000,000 (Direct Cost: ¥7,000,000); Fiscal Year 2009: ¥7,000,000 (Direct Cost: ¥7,000,000)
• Keywords: パターン認識 / TLR経路 / RNAウイルス / 2重鎖RNA / 樹状細胞

Research Abstract

H21年度は以下の2点についてそれぞれ成果を得た。以下に列記する。
1.ウイルス感染モデルを用いたRNA応答の解析:当研究室にマウスモデルが存在する麻疹、ポリオ、VSVを用いて宿主のウイルスRNA応答を解析した。麻疹の野外株はIFNを誘導しないが、馴化株はRIG-I/MDA5経路でtype I IFNを誘導する。この誘導機構はDI RNAによるもの(Shingai et al., J Immunol 2007)の他、V蛋白の変異(MDA5を抑制できない)もあることが判明した(Takaki et al.,未発表)。ポリオウイルスはPVR+マウスに感染し、IFN誘導を誘起する。この原因はマクロファージが感染細胞を貪食してTLR3/TICAM-1経路を活性化することが主因と判明した(Oshiumi et al.,未発表)。IPS-1 KOマウスでもHCVの場合と同様、IFN誘導は十分に起きた。これらの結果はIPS-1経路のみがウイルス感染の防御機構を担うのではなく、感染形態に合わせて複数の抗ウイルスIFN誘導経路が活性化することを証明する。樹状細胞におけるTICAM-1経路はIFN以外にNKも活性化するので、感染免疫への関与を検討中である。
2.合成RNA誘導体による樹状細胞を介した免疫活性化:PolyI:Cはcytokine stormなど有害事象を誘起するが、これはIPS-1経路(RIG-I/MDA5)とTICAM-1経路を両方活性化するためである。後者は樹状細胞など限られた発現を示し、免疫系を活性化するのでTICAM-1指向性のRNA誘導体を作製した(特許申請中)。エンドソーム標的型RNA誘導体がこの目的に合致し、mDCのThR3を選択活性化出来る事が判明した。毒性が低くmDCを成熟化させるRNA誘導体をこの系で抽出する事を試みている。

Research Products

• [Journal Article] Identification of INAM, a polyl:C-inducible membrane protein, that participates in dendritic cell-mediated natural killer cell activation (2010)
  • Author(s): Ebihara, T., M.Azuma, H.Oshiumi, M.Matsumoto, T.Seya
  • Journal Title: J.Exp.Med (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DEAD/H BOX 3(DDX3)helicase binds the RIG-I adaptor IPS-1 to up-regulate IFN-beta inducing potential. (2010)
  • Author(s): Oshiumi, H., K.Sakai, M.Matsumoto, T.Seya
  • Journal Title: Eur.J.Immunol. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dendritic cell-derived TNF-α is responsible for development of IL-10-producing CD4+ T cells. (2010)
  • Author(s): Hirata, N., Y.Yanagawa, M.Satoh, H.Ogura, T.Ebihara, M.Noguchi, M.Matsumoto, H.Togashi, T.Seya, K.Ono, K.Iwabuchi
  • Journal Title: Cell.Immunol. 261 Pages: 37-41
  • NAID: 120001875433
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pattern recognition receptors of innate immunity and their application to tumor immunotherapy (2010)
  • Author(s): Seya, T., H.Shime, T.Ebihara, H.Oshiumi, M.Matsumoto
  • Journal Title: Cancer Science 101 Pages: 313-320
  • NAID: 10026587432
• [Journal Article] IL-6 and IFN-alpha from dsRNA-stimulated dendritic cells control expansion of regulatory T cells (2010)
  • Author(s): Kubota, N., T.Ebihara, M.Matsumoto, S.Gando, T.Seya
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. 391 Pages: 1421-1426
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct binding of TRAF2 and TRAF6 to TICAM-1/TRIF adaptor participates in activation of the Toll-like receptor 3/4 pathway (2010)
  • Author(s): Sasai, M., M.Tatematsu, H.Oshiumi, K.Funami, M.Matsumoto, T.Seya
  • Journal Title: Molec.Immunol. 47 Pages: 1283-1291
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oligomerized Toll-interleukin 1 receptor domain(TIR)-containing adaptor molecule-1 in the cytoplasm recruits nuclear adenovirus 5 ElA-binding protein to enhance NF-kB activation and type I IFN induction (2009)
  • Author(s): Takaki, H., H.Oshiumi, M.Sasai, T.Kawanishi, M.Matsumoto, T.Seya
  • Journal Title: Eur.J.Immunol. 39 Pages: 3469-3476
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dendritic cell/NK cell interaction in RNA virus infection (2009)
  • Author(s): Ebihara, T., M.Matsumoto, T.Seya
  • Journal Title: Current Immunol.Reviews 5 Pages: 200-207
• [Journal Article] Enhancement of antitumor natural killer cell activation by orally administered Spirulina extract in mice (2009)
  • Author(s): Akao Y., T.Ebihara, H.Masuda, Y.Saeki, T.Akazawa, K.Hazeki, O.Hazeki, M.Matsumoto, T.Seya
  • Journal Title: Cancer Science 100 Pages: 1494-1501
  • NAID: 10027193541
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Riplet/RNF135, a RING-finger protein, ubiquitinates RIG-I to promote interferon-β induction during the early phase of viral infection (2009)
  • Author(s): Oshiumi, H., M.Matsumoto, S.Hatakeyama, T.Seya
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 284 Pages: 807-817
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The extrinsic RNA-sensing pathway for adjuvant immunotherapy of cancer (2009)
  • Author(s): 瀬谷司, 松本美佐子
  • Journal Title: Cancer Immunol.Immunother. 58 Pages: 1175-1184
• [Journal Article] Functional evolution of the TICAM-1 pathway for extrinsic RNA sensing (2009)
  • Author(s): Seya, T., M.Matsumoto, T.Ebihara, H.Oshiumi
  • Journal Title: Immunol.Reviews 227 Pages: 44-53
• [Journal Article] Epstein-Barr virus(EBV)-encoded small RNA is released from EBV-infected cells and activates signaling from toll-like receptor 3 (2009)
  • Author(s): Iwakiri, D., L.Zhou, M Samanta, M.Matsumoto, T.Ebihara, T.Seya, S.Imai, M.Fujieda, K.Kawa, K.Takada
  • Journal Title: J.Exp.Med. 206 Pages: 2091-2099
  • NAID: 120001629790
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Toll 受容体の機能 (2009)
  • Author(s): 松本美佐子、瀬谷司
  • Journal Title: 生化学 81 Pages: 156-164
• [Journal Article] Mitofusin 2, a mitochondrial fusion mediator, acts as a negative regulator for mitochondrial antiviral signaling (2009)
  • Author(s): Yasukawa, K., H.Oshiumi, M.Takeda, Y.Yanagi, T.Seya, S.Kawabata, T.Koshiba
  • Journal Title: Science Signaling 2(84)
  • Peer Reviewed