サルモネラ食細胞内寄生と宿主免疫応答の分子機構

• Project Area: Matrix of Infection Phenomena
• Project/Area Number: 21022010
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 山本 友子 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (60110342)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高屋 明子 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (80334217) ; 佐藤 慶治 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (00554586)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥13,000,000); Fiscal Year 2010: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥6,500,000); Fiscal Year 2009: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥6,500,000)
• Keywords: サルモネラ / エフェクター / 感染 / 宿主応答 / マクロファージ / 自然免疫

Research Abstract

細胞内寄生性を有するサルモネラは、感染初期ではマクロファージに細胞死を誘発して感染を拡大し、中盤以降ではマクロファージの殺菌機構を回避し、食細胞内で増殖して全身感染を成立させる。病原戦略の中心となる分子は、感染のある局面では宿主の免疫応答の引き金ともなることから、サルモネラの全身感染機構を解明するためには、細胞内寄生性とともに感染宿主免疫応答を理解することが不可欠である。申請者らはサルモネラ病原性発現と宿主応答研究の過程で、サルモネラ感染によりマクロファージのCaspase-8が活性化されることを見出し、さらに昨年度までにCaspase-8活性化に関与するエフェクターGogA,GtgAを同定した。本年度はCaspase-8活性化を介して感染宿主細胞の運命を決定するキーエフェクターGogA,GtgAの標的分子が、自然免疫のパターン認識受容体RIG-1ファミリーに属するDdx50であると考えられたことから、GogA,GtgAの機能解析を通して、サルモネラ感染によるRIG-1ファミリー分子を介した炎症と細胞死誘導の分子機構解明向けた研究を行った。GogA,GtgA2は、マクロファージ細胞内でCaspase-8活性化を介してNF-κBを活性化し、IL-1B等の炎症性サイトカイン遺伝子の転写を誘導することが明らかとなった。さらにGogA,GtgAはDdx50に結合することさらにその結合には、Ddx50のHELICcドメインとDEADcドメインが必須で有ることが明らかとなった。DRIG-1ファミリーはウイルスRNAの認識受容体として知られているが、細菌関連分子を認識するという報告はない。本研究により得られる成果は広く細菌感染と宿主応答研究に大きなインパクトを与えると期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Biogenesis of Salmonella enteric serovar Typhimurium membrane vesicles provoked by induction of PagC (2010)
  • Author(s): Kitagawa R, Takaya A, Ohya M, Mizunoe Y, Takade A, Yoshida S, Isogai E, Yamamoto T
  • Journal Title: Journal of Bacteriology Volume: 192 Pages: 5645-5656
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutational analysis of reduced telithromycin susceptibility of Streptococcus pneumoniae isolated clinically in Japan (2010)
  • Author(s): Takaya A, Kitagawa N, Kuroe Y, Endo K, Okazaki M, Yokoyama E, Wada A, Yamamoto T
  • Journal Title: FEMS Microbiology Letter Volume: 307 Pages: 87-93
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutational analysis of reduced telithromycin susceptibility of Streptococcus pneumoniae isolated clinically in Japan (2010)
  • Author(s): Takaya A, Kitagawa, N, Kuroe Y, (8名)
  • Journal Title: FEMS Microbiology, Letters 306(in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] サルモネラによる宿主食細胞のハイジャック (2009)
  • Author(s): 山本友子、高屋明子
  • Journal Title: 実験医学 27 Pages: 95-101
• [Journal Article] Quinolones with enhanced bactericidal activity induce autolysis in Streptococcus pneumoniae (2009)
  • Author(s): Okumura R., Hoshino K, Ohtani T, Yamamoto T.
  • Journal Title: Chemotherapy 55 Pages: 262-269
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Host-Salmonella interaction : Control of inflammatory response and host cell death by Salmonella Pathogenicity Island 1 (2010)
  • Author(s): Yamamoto T
  • Organizer: The 5^<th> Asian Congress of Pediatric Infectious Diseases
  • Place of Presentation: Taipei, Taiwan
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] Atomic-scale analysis of recognition mechanism of the FlhD_4C_2 complex by ClpX (2009)
  • Author(s): Sato Y, Takaya A, Yamamoto, T
  • Organizer: 8^<th> International Conference on AAA proteins
  • Place of Presentation: Toronto, Canada
  • Year and Date: 2009-06-25
• [Book] 薬科微生物学 (2010)
  • Author(s): 加藤文男編
  • Total Pages: 318
  • Publisher: 丸善株式会社
• [Book] 医科細菌学 (2010)
  • Author(s): 山本友子(笹川千尋・林哲也編)
  • Total Pages: 430
  • Publisher: 南江堂
• [Remarks]
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/bisei/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/bisei/index.html