免疫防御と制御機能のバランスによる慢性結核感染症の成立機構

• Project Area: Matrix of Infection Phenomena
• Project/Area Number: 21022035
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 吉開 泰信 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90158402)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥7,600,000 (Direct Cost: ¥7,600,000); Fiscal Year 2010: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000); Fiscal Year 2009: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
• Keywords: BCG / γδ型T細胞 / IL-17 / 好中球 / 膀胱癌 / 自然免疫 / 獲得免疫 / Mincle / IL-15

Research Abstract

IL-17はT細胞田来炎症性サイトカインであり、近年IL-17産生CD4ヘルパーT細胞サブセット(Th17)が自己免疫疾患に直接関わることが明らかとなり注目を浴びている。一方,正常な個体において存在するIL-17産生細胞は主にγδ T細胞であり、肺、腹腔、腸管粘膜などの末梢組織に多く存在する。我々は膀胱癌に対するBCG療法の抗腫瘍効果において、このIL-17産生γδ T細胞が重要であることを明らかにした。BCGを膀胱内に投与すると1日目から膀胱粘膜に好中球が浸潤してきた。BCGの1週間毎の繰り返し投与によって好中球のさらなる増加が認められた。次に膀胱粘膜でのIL-17の産生をELISAで調べたところ、IL-17の産生がBCG投与1日目から検出されるようになり、5日まで継続された。好中球浸潤におけるIL-17の重要性を確かめるために、IL-17ノックアウト(KO)マウスにBCGを膀胱内に投与して好中球の浸潤を調べると、IL-17KOマウスで有意に好中球の浸潤が低下していた。このことからBCGの膀胱接種により産生されるIL-17が好中球浸潤に重要な役割を担っていることが明らかになった。次にIL-17産生細胞を細胞内サイトカインFACSで解析した。BCGを1週間毎3回投与して22日の膀胱粘膜浸潤細胞をPMA/10Nで刺激して調べたところ、IL-17産生細胞の大部分がγδ型T細胞であった。さらにCδKOマウスにBCGを接種したところ、IL-17の産生と好中球の浸潤が著しく低下した.一方、抗CD4抗体処理マワスや抗NK1.1抗体処理マウスではBCG接種後のIL-17産生と好中球浸潤が減少しなかったことから、BCG接種によるIL-17産生と好中球浸潤はIL-17産生γδ型T細胞が重要であることが明らかとなった。次にMB49膀胱腫瘍を接種して、1,8,15,22日目にBCGを膀胱内に投与すると生存日数が有意に延長した。抗Gr1抗体ではその延長がなくなり、IL-17KOマウスでもBCGによる生存延長が認められなかった。CδKOマウスでもBCGの抗腫瘍効果が認められなかった.以上の結果からBCGの抗膀胱腫瘍効果はIL-17産生γδ型T細胞によって担われることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] IL-17 production by γδ T cells is important for the antitumor effect of Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin treatment against bladder cancer. (2011)
  • Author(s): Takeuchi A, et al.
  • Journal Title: Eur.J.Immunol. Volume: 41 Pages: 246-251
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective control of type I IFN induction by the Rac activator DOCK2 during TLR-mediated plasmacytoid dendritic cell activation (2010)
  • Author(s): Gotoh K., et al.
  • Journal Title: J.Exp.Med. Volume: 207 Pages: 721-30
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-15 is critical in the pathogenesis of influenza A virus-induced acute lung injury (2010)
  • Author(s): Nakamura R., et al.
  • Journal Title: J.Virol. Volume: 184 Pages: 5574-5582
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A critical role of CD30 ligand in TH17 differentiation (2010)
  • Author(s): Sun X., et al.
  • Journal Title: J.Immunol Volume: 185 Pages: 2222-30
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD30 ligand is a target for a novel biological therapy against colitis associated with Th17 responses. (2010)
  • Author(s): Sun X., et al.
  • Journal Title: J.Immunol. Volume: 185 Pages: 7671-80
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct recognition of mycobacterial cord factor, trehalose dimycolate, by C-type lectin Mincle (2009)
  • Author(s): Ishikawa E., et al.
  • Journal Title: J.Exp.Med. 206 Pages: 2879-88
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis (2009)
  • Author(s): Oyamada A., et al.
  • Journal Title: J.Immunol. 183 Pages: 7539-46
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-15 is critical to the maintenance and functions of self-specific memory-phenotype CD8 T cells. (2009)
  • Author(s): Itsumi M., et al.
  • Journal Title: Eur J.Immunol. 39 Pages: 1784-93
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exogenous IL-15 protects CD8+ T Cell Contraction after BCG vaccination but fails to provide protection against subsequent infection with Mycobacterium tuberculosis. (2009)
  • Author(s): Tang C., et al.
  • Journal Title: J.Leuko Biol. 86 Pages: 187-94
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Donor CD4 T cells are critical in allogeneic stem cell transplantation a gainst murine solid tumor (2009)
  • Author(s): Kamiryo Y., et al.
  • Journal Title: Cancer Research 69 Pages: 5151-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FasL/Fas signal plays protective roles in lethal infection with herpes simplex virus type (2009)
  • Author(s): Ishikawa T., et al.
  • Journal Title: J.Virol. 83 Pages: 11777-83
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The Basic Helix-Loop-Helix protein HES1, is required for the differentiation of interleukin (IL)-17-producing gd T cells in mycobacterial infection (2010)
  • Author(s): Yoshikai Yasunobu
  • Organizer: US-JAPAN COOPERATIVE MEDICAL SCIENCE PROGRAM Forty-four Tuberculosis and Leprosy Research Conference
  • Place of Presentation: Boston USA
  • Year and Date: 2010-07-13
• [Presentation] A novel role of CD3OL/CD30 signaling by T-T cell interaction in Th1 response against mycobacterial infection (2009)
  • Author(s): Yoshikai Yasunobu
  • Organizer: US-JAPAN COOPERATIVE MEDICAL SCIENCE PROGRAM Forty-fourTuberculosis and Leprosy Research Conference
  • Place of Presentation: Fukuoka
• [Book] 感染防御におけるIL-15,IL-17の役割 (2010)
  • Author(s): 吉開泰信
  • Publisher: 医学のあゆみvol234 No.5
• [Book] 炎症と免疫(IL-17とγδ型Tリンパ球) (2009)
  • Author(s): 柴田健輔, 山田久方, 吉開泰信