ヘリコバクター・ピロリVacA毒素の毒性発現機序

• Project Area: Matrix of Infection Phenomena
• Project/Area Number: 21022039
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 平山 壽哉 長崎大学, 熱帯医学研究所, 教授 (50050696)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 磯本 一 長崎大学, 大学病院, 准教授 (90322304) ; 山崎 栄樹 帯広畜産大学, 畜産学部, 助教 (40514708)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥12,000,000 (Direct Cost: ¥12,000,000); Fiscal Year 2010: ¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000); Fiscal Year 2009: ¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000)
• Keywords: ヘリコバクター・ピロリ / VacA / 細菌毒素 / CagA / エフェクター / 毒性発現 / 毒作用 / ピロリ菌 / microRNA / エピジェネティック / PI3K / Akt / 細胞内Ca2+濃度

Research Abstract

VacAとCagAは共にヘリコバクター・ピロリの主要な病原因子であり、CagAは胃癌、VacAは胃炎、胃潰瘍などの発症に密接に関連することが示されている。したがってCagAとVacAの毒性発現に至るシグナル伝達には独立した固有の経路もあれば両者類似の作用が認められるなど、必ずしも明確な区別がなされていない。我々はこれまで、培養細胞において発現させたCagAが、ピノサイトーシス経路依存性エンドサイトーシスを阻害しVacAの取り込みを抑制すること,さらにはピロリ菌と培養細胞の共培養条件下において、ピロリ菌により注入されたCagAがVacAによる細胞空胞化を低下させることを明らかにした。本年度は、CagAによるVacAの取り込み抑制のしくみを明らかにするため、細胞膜上のVacA受容体分子であるRPTPαに焦点を当ててしらべた。その結果、CagAによるVacAの取り込み抑制と続く細胞障害低下は、CagAがRPTRαのエンドサイトーシスを阻害することから引き起こされていることが示唆された。ピロリ菌CagAによる細胞膜蛋白質のエンドサイトーシス阻害は、VacAによる細胞機能の撹乱やピロリ菌の病原性発現に影響を与えている可能性が考えられた。加えて、極性上皮細胞では、CagAによるErk活性化が、グアニン・ヌクレオチド交換因子H1(GEF-H1)-RhoA-RhoA経路で引き起こされ、その結果活性化されるcMycによって生じたmicroRNA、miR-17とmiR-20aがp21(Waf1/Cip1)の発現を抑制した。しかし、このCagAの作用にはVacAは影響しないことが判明した。

Research Products

• [Journal Article] MicroRNA signatures in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa. (2010)
  • Author(s): Matsushima K., et al.
  • Journal Title: Int.J.Cancer. Volume: 128 Pages: 361-370
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Helicobacter pylori CagA inhibits endocytosis of cytotoxin VacA in host cells. (2010)
  • Author(s): Akada J.K., et al.
  • Journal Title: Dis.Model.Mech. Volume: 3 Pages: 605-617
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Helicobacter pylori VacA reduces cellular expression of STAT3 and pro-survival Bcl-2 family proteins, Bcl-2 and Bcl-XL, leading to apoptosis in gastric epithelial cells. (2010)
  • Author(s): Saito Y., et al.
  • Journal Title: J.Exp.Med. Volume: 270 Pages: 2157-2174
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pleiotropic actions of Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin, VacA. (2010)
  • Author(s): Isomoto H, et al.
  • Journal Title: Tohoku J Exp Med. 220 Pages: 3-14
  • NAID: 10027082787
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Helicobacter pylori-induced interleukin-12 p40 expression. (2009)
  • Author(s): Takeshima E, et. al.
  • Journal Title: Infection and Immunity 77 Pages: 1337-1348
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Helicobacter pylori VacA activates NF-KB in T cells via the classical but not alternative pathway. (2009)
  • Author(s): Takeshima E, et. al.
  • Journal Title: Helicobacter 14 Pages: 271-279
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Enhanced expression of CCL20 and CXCL13 in Helicobacter pylori-associated gastritis in humans (2010)
  • Author(s): Isomoto H., et al.
  • Organizer: XXIII International Workshop on Helicobacter and related bacteria in chronic digestive inflammation and gastric cancer
  • Place of Presentation: Rottterdam, The Netherland
  • Year and Date: 2010-09-16
• [Presentation] Helicobacter pylori VacA induces GSK3 inhibition through the PI3K/Akt signaling pathway (2009)
  • Author(s): Hirayama T, et al.
  • Organizer: XXII International Workshop on Helicobacter and related bacteria in chronic digestive inflammation and gastric cancer
  • Place of Presentation: ポルト,ポルトガル
  • Year and Date: 2009-09-18