タンパク質分解を介した核内受容体機能と生物学的意義の解明

• Project Area: Proteolysis in the Regulation of Biological Processes
• Project/Area Number: 21025007
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 大竹 史明 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (60447373)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北川 浩史 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 特任講師 (20345234)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000); Fiscal Year 2010: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2009: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: 蛋白分解 / ユビキチン / 転写因子 / 環境

Research Abstract

核内受容体のユビキチンリガーゼ活性について検討した。その結果、エストロゲン受容体(ER)が細胞分裂期(M期)特異的にE3活性を有することが明らかとなった。今年度はin vitro再構成系で、分子機構の詳細を解析した。ERとHECT蛋白質との相互作用はリガンドであるエストロゲンに非依存的であるが、リガンド依存的にE3活性を発揮することがin vitro系で示された。従って、ERはE3複合体中でActivaor様の機能を有すると考えられた。以上より、エストロゲン受容体は転写活性を介した機能とユビキチン化を介した機能を有し、この機能は細胞周期のステージで機能変換されていることが明らかとなった。
次に、ビタミンD受容体(VDR)がE3活性を発揮する機構を検討したところ、予想に反し、VDR自身が単体でE3活性を有することが明らかとなった。そこでVDR相互作用因子の精製によってユビキチン化基質を探索したところ、ヒストン脱修飾酵素を見出した。本酵素は転写コアクチベーターとして機能することが判明した。従って、VDRによるユビキチン化によって、その機能が活性化される可能性が示唆された。以上より核内受容体の新規機能としてE3活性およびその作用機序の一端を見出した。

Research Products

• [Journal Article] Cross-talk of dioxin and estrogen receptor signals through the ubiquitin system. (2011)
  • Author(s): Ohtake F, Fujii-Kuriyama Y, Kawajiri K, Kato S
  • Journal Title: J Steroid Biochem Mol Biol Volume: (Published on line)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hormonal gene regulation through DNA methylation and demethylation (2010)
  • Author(s): Kouzmenko, A ; Ohtake, F ; Fujiki, R, Kato S
  • Journal Title: Epigenomics Volume: 2 Pages: 765-774
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DNA demethylation in hormone-induced transcriptional derepression (2009)
  • Author(s): Kim Mi-sun
  • Journal Title: Nature 461 Pages: 1007-1012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aryl hydrocarbon receptor suppresses intestinal carcinogenesis in ApcMin/+ mice with natural ligands (2009)
  • Author(s): Kawajiri Kaname
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA 106 Pages: 13481-13486
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GlcNAcylation of a histone methyltransferase in retinoic-acid-induced granulopoiesis (2009)
  • Author(s): Fujiki Ryoji
  • Journal Title: Nature 459 Pages: 455-459
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Ligand-selective poly-ubiquitin chain formation of AhR, a component of E3 complex (2010)
  • Author(s): Fumiaki Ohtake, Yoshiaki Fujii-Kuriyama, Shigeaki Kato
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル、大阪
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] A signal-dependent histone lysine demethylase complex (2009)
  • Author(s): 大竹史明
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-09