細胞膜タンパク質の分解とその調節の分子機構

• Project Area: Proteolysis in the Regulation of Biological Processes
• Project/Area Number: 21025011
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: 駒田 雅之 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 准教授 (10225568)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥6,600,000 (Direct Cost: ¥6,600,000); Fiscal Year 2010: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2009: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
• Keywords: ユビキチン / 脱ユビキチン化酵素 / メンブレントラフィック / エンドサイトーシス / 受容体ダウンレギュレーション / タンパク質分解 / リソソーム / 癌 / 酵素 / 細胞・組織 / シグナル伝達 / タンパク質

Research Abstract

細胞膜タンパク質は、ユビキチン化依存的にエンドサイトーシスされ、リソソームに輸送されて分解される。我々はこれまでに、ヒト培養細胞において脱ユビキチン酵素UBPYがユビキチン化された増殖因子受容体を脱ユビキチン化し、そのリソソームでの分解を負に調節していることを見出している。本研究では、このUBPYの意義を多細胞生物個体レベルで検証するため、RNAi法によりUBPYをノックダウンしたショウジョウバエの解析を行ってきた。そして本年度、すべての解析が終了し、論文発表を行ったMukai et al. EMBO J.29, 2114-2125, 2010)。
研究概要は以下の通りである。モルフォゲンであるWingless/Wntの細胞膜上の受容体であるFrizzledが、ユビキチン化依存的にリソソームに輸送されて分解されることを見出した。さらに、脱ユビキチン酵素UBPYがFrizzledからユビキチンを外してそのリソソームでの分解を抑制することにより、Frizzledの細胞膜上の量を上昇させていること、そしてそれが細胞のWnt応答性を高めるための新たなメカニズムであることを培養細胞および多細胞生物個体レベルで解明した。
ユビキチン化によるFrizzledの調節についてはこれまで全く知見がなかったことから、この論文は特に顕著な発見として、その掲載号のHave you seen?のセクションで取り上げられた(Cadigan, EMBO J.29, 2099-2100, 2010)。またこの発見はヒトの癌の発症機序の解明にもつながる可能性があることから、2010年6月28日付の日経産業新聞にも掲載された。

Research Products

• [Journal Article] Leucine-rich repeat kinase LRRK1 regulates endosomal trafficking of the EGF receptor (2011)
  • Author(s): Hanafusa, H.
  • Journal Title: Nature Commun. Volume: 2 Pages: 158-158
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Balanced ubiquitylation and deubiquitylation of Frizzled regulate cellular responsiveness to Wg/Wnt (2010)
  • Author(s): Mukai, A.
  • Journal Title: EMBO J. Volume: 29 Pages: 2114-2125
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dominant-negative mutations in α-II spectrin cause West syndrome with severe cerebral hypomyelination, spastic quadriplegia, and developmental delay (2010)
  • Author(s): Saitsu, H.
  • Journal Title: Am.J.Hum.Genet. Volume: 86 Pages: 881-891
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activated microglia mediate axo-glial disruption that contributes to axonal injury in multiple sclerosis (2010)
  • Author(s): Howell, O.W.
  • Journal Title: J.Neuropathol.Exp.Neurol. Volume: 69 Pages: 1017-1033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of a membrane skeletal protein, 4.1G, for Sertoli/germ cell interaction (2010)
  • Author(s): Terada, N.
  • Journal Title: Reproduction Volume: 139 Pages: 883-892
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 脱ユビキチン化酵素群の細胞機能 (2010)
  • Author(s): 駒田雅之
  • Journal Title: 生化学 Volume: 82 Pages: 378-387
  • NAID: 10026425815
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 受容体のユビキチン化と脱ユビキチン化を介した細胞のWnt応答性の制御 (2010)
  • Author(s): 駒田雅之
  • Journal Title: 細胞工学 Volume: 29 Pages: 1237-1243
• [Journal Article] 軸索に特異的なスペクトリン細胞膜骨格の機能 (2010)
  • Author(s): 駒田雅之
  • Journal Title: 生体の科学 Volume: 61 Pages: 498-499
• [Journal Article] Involvement of a membrane skeletal protein, 4.1G, for Sertoli/germ cell interaction (2010)
  • Author(s): Terada, N.
  • Journal Title: Reproduction 139(in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nucleolar structure and function are regulated by the deubiquitylatingenzyme USP36 (2009)
  • Author(s): Endo, A.
  • Journal Title: J.Cell Sci. 122 Pages: 678-686
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nucleophosmin/B23 regulates ubiquitin dynamics in nucleoli by recruiting deubiquitylating enzyme USP36 (2009)
  • Author(s): Endo, A.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 284 Pages: 27918-27923
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dispensable role of protein 4.1B/DAL-1 in adrenal medulla regarding generation of pheochromocytoma and plasmalemmal localization of TSLC1 (2009)
  • Author(s): Ohno, N.
  • Journal Title: Biochim.Biophys.Acta 1793 Pages: 506-515
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 核小体の機能のユビキチンダイナミクスによる制御 (2009)
  • Author(s): 駒田雅之
  • Journal Title: 生体の科学 60 Pages: 521-526
• [Journal Article] 脱ユビキチン化酵素群の細胞機能 (2009)
  • Author(s): 駒田雅之
  • Journal Title: 生化学 82(印刷中)
  • NAID: 10026425815
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Regulation of the deubiquitinating enzyme USP36 during mitosis (2010)
  • Author(s): 遠藤彬則
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会/第83回日本生化学学会合同大会BMB2010
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-10
• [Presentation] Nrk is a Ser/Thr kinase required for placental development and labor induction (2010)
  • Author(s): 伝田公紀
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会/第83回日本生化学学会合同大会BMB2010
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-10
• [Presentation] ANKRD13 family of ubiquitin-binding proteins are possibly involved in endocytosis of epidermal growth factor receptor (2010)
  • Author(s): 丹野秀崇
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会/第83回日本生化学学会合同大会BMB2010
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-08
• [Presentation] USP36, a nucleolar deubiquitinating enzyme (2010)
  • Author(s): Endo, A.
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会/第83回日本生化学学会合同大会BMB2010
  • Place of Presentation: Cambridge, UK
  • Year and Date: 2010-07-20
• [Presentation] 核小体における脱ユビキチン化酵素USP36を介したヌクレオフォスミンによるユビキチン化制御 (2009)
  • Author(s): 遠藤彬則
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-12
• [Presentation] 核小体の機能のユビキチンダイナミクスによる制御 (2009)
  • Author(s): 駒田雅之
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-10
• [Presentation] Placental overgrowth in mice lacking NESK, a novel Ser/Thr kinase of the Ste20 family (2009)
  • Author(s): 伝田公紀
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-10
• [Presentation] Balanced ubiquitylation and deubiquitylation regulate Frizzled degradation and cellular responsiveness to Wingless/Wnt (2009)
  • Author(s): 向井明子
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-09
• [Presentation] ユビキチン化/脱ユビキチン化によるWnt受容体 Frizzled の分解とWntシグナリングの制御 (2009)
  • Author(s): 駒田雅之
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2009-10-21
• [Presentation] Nucleophosmin/B23 regulates nucleolar ubiquitin dynamics by recruiting the deubiquitinating enzyme USP36 (2009)
  • Author(s): 遠藤彬則
  • Organizer: 第61回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2009-06-03
• [Book] バイオ研究のフロンティア3―医療診断をめざす先端バイオテクノロジー (2009)
  • Author(s): 赤池敏宏
  • Publisher: 工学図書
• [Remarks]
  • URL: http://www.kitamura-komada-lab.bio.titech.ac.jp
• [Remarks]
  • URL: http://www.kitamura-komada-lab.bio.titech.ac.jp/