オートファゴソーム形成の素過程:初期と終期の解析

• Project Area: Proteolysis in the Regulation of Biological Processes
• Project/Area Number: 21025019
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 野田 健司 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (00290908)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 馬場 美鈴 工学院大学, 産学共同研究センター, 研究員 (80435528)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥6,600,000 (Direct Cost: ¥6,600,000); Fiscal Year 2010: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2009: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
• Keywords: オートファジー / PI3P / ボスファチジルイノシトール三リン酸 / Atg14 / Vps34 / MTMR3 / ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ / ホスファチジルイノシトール3-ボスファターゼ / ホスファチジルイノシトール3リン酸

Research Abstract

本研究は細胞内たんぱく質分解現象であるオートファジーに関してその制御機構の詳細を明らかにすることを目的とした。特にその分解基質を隔離する膜構造体オートファゴソームの形成時の、その時空間的な制御に注目した。その結果、オートファジーに関わることが知られていたリン脂質、ホスファチジルイノシトール三リン酸(PI3P)が局所的に生成消失することがオートファゴソーム形成の制御に深く関わることを見出した。特に哺乳類で初めてオートファジー特異的なPI3Pの産出に関わるホスファチジルイノシトール3-キナーゼ複合体のサブユニットとしてAtg14Lを同定した。Atg14Lの欠損細胞はオートファゴソームの形成に欠損を示す。Atg14Lを含むホスファチジルイノシトール3-キナーゼ複合体はAtg14L依存的に小胞体へとリクルートされ、このリクルートの可否がオートファジー能とよく一致したことより、小胞体においてPI3Pがオートファジー有同時に産生されることが必須であることが証明された。またPI3Pの分解に関わるホスファチジルイノシトール3-ホスファターゼMTMR3の機能欠損がオートファゴソームの形成を誘導することを見出した。これらの結果より、小胞体におけるキナーゼとホスファターゼのバランスがオートファジー制御の必須ポイントであることを提唱した。

Research Products

• [Journal Article] Modulation of Local PtdIns3P Levels by the PI Phosphatase MTMR3 Regulates Constitutive Autophagy (2010)
  • Author(s): Naoko Taguchi-Atarashi, Maho Hamasaki, Kohichi Matsunaga, Hiroko Omori, Nicholas T Ktistakis, Tamotsu Yoshimori, Takeshi Noda
  • Journal Title: Traffic Volume: 11 Pages: 468-478
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autophagy requires endoplasmic reticulum targeting of the PI3-kinase complex via Atg14L (2010)
  • Author(s): Kohichi Matsunaga, Eiji Morita, Tatsuya Saitoh, Shizuo Akira, Nicholas T Ktistakis, Tetsuro Izumi, Takeshi Nods, Tamotsu Yoshimori
  • Journal Title: J Cell Biol Volume: 190 Pages: 511-521
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The conserved oligomeric Golgi complex is involved in double-membrane vesicle formation during autophagy. (2010)
  • Author(s): Yen WL, Shintani T, Nair U, Cao Y, Richardson BC, Li Z, Hughson FM, Baba M, Klionsky DJ
  • Journal Title: J Cell Biol Volume: 188 Pages: 101-114
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Modulation of local Ptdlns3P levels by the PI phosphatase MTMR3 regulates constitutive autophagy. (2010)
  • Author(s): N Taguchi-Atarashi, M Hamasaki, K Matsunaga, H Omori, N T Ktistakis, T Yoshimori, T Noda
  • Journal Title: Traffic 4 Pages: 468-478
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Two Beclin 1-binding proteins, Atg14L and Rubicon, reciprocally regulate autophagy at different stages (2009)
  • Author(s): KMatsunaga, T Saitoh, K Tabata, H Omori, T Satoh, N Kurotori, I Maejima, K Shirahama-Noda, T Tchimura, T Tsobe, S Akira, T Noda, T Yoshimori
  • Journal Title: Nat Cell Biol 11 Pages: 385-396
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential involvement of Atg16L1 in Crohn disease and canonical autophagy : analysis of the organization of the Atg16L1 complex in fibroblasts. (2009)
  • Author(s): N Fujita, T Saitoh, S Kageyama, S Akira, T Noda, T Yoshimori
  • Journal Title: J Biol Chem 284 Pages: 32602-32609
  • Peer Reviewed
• [Presentation] How is the Membrane Biogenesis Regulated in Autophagy? (2010)
  • Author(s): 野田健司
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル(招待講演)
  • Year and Date: 2010-12-10
• [Presentation] Genome-wide screening of autophagy related genes (2009)
  • Author(s): S Kira, T Yoshimori, T Noda.
  • Organizer: International symposium on autophagy
  • Place of Presentation: 大津プリンスホテル
  • Year and Date: 2009-09-25
• [Remarks]
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/yoshimori/jp/achievement/010/
• [Remarks]
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/act/act_yoshimori.php