リソゾーム蓄積症の病態形成にオートファジーが果たす役割について

• Project Area: Proteolysis in the Regulation of Biological Processes
• Project/Area Number: 21025030
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 小池 正人 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80347210)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000); Fiscal Year 2010: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2009: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: リソソーム / カテプシンD / オートファジー / リソソーム蓄積症 / セロイドリポフスチン蓄積症 / 二次元電気泳動 / グリオーシス

Research Abstract

昨年度、神経性セロイドリポフスチン蓄積症のモデルマウスであるカテプシンD欠損マウスとその対照群のマウスとの間でその量が変化するタンパク質として二次元電気泳動法により同定された26S proteasome, non-ATPase subunit 14、apolipoprotein E、peroxiredoxin 6について、それらの特異的抗体を用いてカテプシンD欠損マウスと対照群の脳組織における局在の検討を行った。その結果、apolipoprotein Eは検出することができなかったが、26S proteasome, non-ATPase subunit 14、peroxiredoxin 6については終末期(生後23日齢)のカテプシンD欠損マウス脳における免疫染色性が増大していることが確認された。しかし、これらは神経細胞では検出されず、前者はミクログリア、後者はアストロサイトに強い免疫陽性反応が認められた。カテプシンD欠損マウスは生後25日を過ぎると死に至るが、その時期にはミクログリアとアストロサイトの著明な活性化が認められることが知られている。そのため、今回同定された分子は、カテプシンDの基質というよりもむしろ、カテプシンD欠損マウスにおける神経変性に伴って起こるグリオーシスに伴い、二次的に増加したものであると考えられる。実際、カテプシンBとLのダブルノックアウトマウスの脳組織を用いて同様に免疫組織化学を行った結果、ミクログリアとアストロサイトにおいて、これら分子の強い免疫陽性反応が認められた。そのため、今回同定された分子は、神経性セロイドリポフスチン蓄積症のマーカーとなると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Dissociation and dispersion of claudin-3 from the tight junction could be one of the most sensitive indicators of reflux esophagitis in a rat model of the disease. (2011)
  • Author(s): Oguro M, et al.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PAC1 gene knockout reveals an essential role of chaperone-mediated 20S proteasome biogenesis and latent 20S proteasomes in cellular homeostasis. (2010)
  • Author(s): Sasaki K, et al.
  • Journal Title: Mol.Cell Biol. Volume: 30 Pages: 3864-3874
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New neurons clear the path of astrocytic processes for their rapid migration in the adult brain. (2010)
  • Author(s): Kaneko N, et al.
  • Journal Title: Neuron Volume: 67 Pages: 213-223
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Free fatty acids stimulate autophagy in pancreatic beta-cells via JNK pathway. (2010)
  • Author(s): Komiya K, et al.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. Volume: 401 Pages: 561-567
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atg9A protein, an autophagy-related membrane protein, is localized in the neurons of mouse brains. (2010)
  • Author(s): Tamura H, et al.
  • Journal Title: J Histochem Cvtochem (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LC3, a microtubule-associated protein1A/B light chain3, is involved in cytoplasmic lipid droplet formation. (2010)
  • Author(s): Shibata, M, et al.
  • Journal Title: Biophys Biochem Res Comm 393 Pages: 274-279
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cathepsin L in bone marrow-derived cells is required for retinal and choroidal neovascularization. (2010)
  • Author(s): Shimada N, et al.
  • Journal Title: Am J Pathol (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of ALS2/Alsin Exacerbates Motor Dysfunction in a SOD1^<H46R>-Expressing Mouse ALS Model by Disturbing Endolysosomal Traffiicking. (2010)
  • Author(s): Hadano S, et al.
  • Journal Title: PLoS ONE (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acquisition of T regulatory function in cathepsin L-inhibited T cells by eye-derived CTLA-2alpha during inflammatory conditions. (2009)
  • Author(s): Sugita S, et al.
  • Journal Title: J Immunol 183 Pages: 5013-5022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ablation of C/EBP beta alleviates ER stress and pancreatic beta cell failure through induction of GRP78. (2009)
  • Author(s): Matsuda, T, et al.
  • Journal Title: J Clin Invest 120 Pages: 115-126
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nesfatin-1-regulated paraventricular oxytocinergic signaling causes anorexia through a leptin-independent melanocortin pathway. (2009)
  • Author(s): Maejima Y, et al.
  • Journal Title: Cell Metabolism 10 Pages: 355-365
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] オートファジーの超微形態観察 (2009)
  • Author(s): 小池正人、内山安男
  • Journal Title: 臨床検査 225 Pages: 1535-1541
• [Journal Article] 脳虚血とオートファジー,ユビキチン・プロテアソーム系の役割 (2009)
  • Author(s): 小池正人、内山安男
  • Journal Title: 医学のあゆみ 231 Pages: 347-351
• [Presentation] 海馬CA3錐体細胞特異的Atg7コンディショナルノックアウトマウスの形態学的解析 (2011)
  • Author(s): 小池正人、内山安男
  • Organizer: 第16回グリアクラブ
  • Place of Presentation: ヒルトンニセコビリッジ
  • Year and Date: 2011-02-02
• [Presentation] リソソームカテプシンD欠損とオートファジーについて (2011)
  • Author(s): 小池正人、内山安男
  • Organizer: 第1回放射線神経生物学研究集会
  • Place of Presentation: 群馬大学医学部刀城会館
  • Year and Date: 2011-01-29
• [Presentation] リソゾーム蓄積症の病態形成にオートファジーが果たす役割について (2011)
  • Author(s): 小池正人、内山安男
  • Organizer: 第6回オートファジー研究会
  • Place of Presentation: ヤマハリゾート「つま恋」
  • Year and Date: 2011-01-14
• [Presentation] ALS2, the causative gene product of familial motor neuron diseases, regulates autophagy-lysosomal protein degradation. (2010)
  • Author(s): Shinji Hadano, ら
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸国際展示場
  • Year and Date: 2010-12-07
• [Presentation] アストロサイトとの相互作用による新生ニューロン移動経路の形成・維持機構 (2010)
  • Author(s): 金子奈穂子, ら
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸国際展示場
  • Year and Date: 2010-09-03
• [Presentation] 運動ニューロン疾患原因遺伝子産物ALS2の機能喪失はエンド・リソソーム系タンパク質分解異常をもたらす (2010)
  • Author(s): 秦野伸二, ら
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸国際展示場
  • Year and Date: 2010-09-03
• [Presentation] オートファジー関連膜タンパク質であるAtg9Aはマウス脳の神経細胞に局在する (2010)
  • Author(s): 多村博澄, ら
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸国際展示場
  • Year and Date: 2010-09-02
• [Presentation] リソゾームカテプシン群を欠損したマウスにおける軸索変性 (2010)
  • Author(s): 小池正人、内山安男
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸国際展示場
  • Year and Date: 2010-09-02
• [Presentation] Atg9A protein, an autophagy-related membrane protein, is localized in the neurons of mouse brains. (2010)
  • Author(s): Yasuo Uchiyama, Hirofumi Tamura, Masato Koike, Mitsuho Sasaki
  • Organizer: 7th Forum of European Neuroscience
  • Place of Presentation: アムステルダム
  • Year and Date: 2010-07-06
• [Presentation] The role of macroautophagy in the pathogenesis of lysosomal storage disease due to cathepsin D deficiency. (2010)
  • Author(s): Masato Koike, Yasuo Uchiyama
  • Organizer: 7th Forum of European Neuroscience
  • Place of Presentation: アムステルダム
  • Year and Date: 2010-07-05
• [Presentation] Resveratrol is beneficial to senescence-accelerated mouse neurons and to differentiated but not naive PC12 cells. (2009)
  • Author(s): Motoko Shiozai, ら
  • Organizer: 39th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: シカゴ
  • Year and Date: 2009-10-21
• [Presentation] Axonal degeneration in mice doubly deficient in cathepsin D or B and L. (2009)
  • Author(s): Masato Koike, Yasuo Uchiyama
  • Organizer: 39th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: シカゴ
  • Year and Date: 2009-10-19
• [Presentation] Distribution of Atg9A, an autophagy-related membrane protein, Atg9, in mouse brains. (2009)
  • Author(s): Hirosumi Tamura, ら
  • Organizer: 39th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: シカゴ
  • Year and Date: 2009-10-19
• [Presentation] 神経細胞におけるリソソームプロテアーゼの役割に関する分子細胞生物学的研究 (2009)
  • Author(s): 小池正人
  • Organizer: 第50回日本組織細胞化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: ピアザ淡海(滋賀県)
  • Year and Date: 2009-09-27
• [Presentation] Involvement of macroautophagy in the pathogenesis of lysosomal storage disease due to cathepsin D deficiency. (2009)
  • Author(s): Masato Koike, ら、
  • Organizer: 5th International Symposium on Autophagy
  • Place of Presentation: 大津プリンスホテル(滋賀県)
  • Year and Date: 2009-09-26
• [Presentation] Distribution of Atg9A, an autophagy-related membrane protein, Atg9, in mouse brains. (2009)
  • Author(s): Hirosumi Tamura, ら
  • Organizer: 5th International Symposium on Autophagy
  • Place of Presentation: 大津プリンスホテル(滋賀県)
  • Year and Date: 2009-09-26
• [Presentation] ヒトヘルペスウイルス6粒子のエクソソーム経路を利用した細胞外への放出機構について (2009)
  • Author(s): 小池正人, ら
  • Organizer: 第50回日本組織細胞化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: ピアザ淡海(滋賀県)
  • Year and Date: 2009-09-26
• [Presentation] リソソーム蓄積症の病態形成にオートファジーが果たす役割について (2009)
  • Author(s): 小池正人、柴田昌宏、内山安男
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 2009-09-18
• [Presentation] レスベラトロールの未分化及び分化PC12細胞における影響 (2009)
  • Author(s): 竹内翔一, ら
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 2009-09-17
• [Presentation] エタノール障害中枢神経細胞に対するキサントシンの緩和作用 (2009)
  • Author(s): 早川直哉, ら
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 2009-09-17
• [Presentation] レスベラトロールはSAMP10中枢神経系の老化関連変性を改善する (2009)
  • Author(s): 塩崎元子, ら
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 2009-09-17
• [Book] ブレインサイエンスレビュー2011 (2011)
  • Author(s): 小池正人
  • Publisher: クバプロ