神経変性疾患におけるタンパク質分解経路間のクロストークの個体レベルでの統合的理解

• Project Area: Proteolysis in the Regulation of Biological Processes
• Project/Area Number: 21025042
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤掛 伸宏 国立精神・神経センター, 科研費研究員 (60467595)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000); Fiscal Year 2010: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2009: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: 遺伝子 / 神経科学 / 蛋白質 / 脳神経疾患 / 蛋白質分解 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / ショウジョウバエ

Research Abstract

近年、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン(PolyQ)病など多くの神経変性疾患において、タンパク質のミスフォールディング・凝集が神経変性を引き起こすという共通の発症分子メカニズムが考えられるようになった。本研究では、神経毒性を発揮するミスフォールドタンパク質を除去する分解システムに着目し、神経変性疾患におけるユビキチン・プロテアソーム系とオートファジー・リソソーム系分解経路間のクロストークを含めたタンパク質分解システムの異常を個体レベルで解明し、ミスフォールドタンパク質の分解促進による治療法を開発することを目的として、以下の研究を行った。
1)両タンパク質分解経路の活性をin vivoでモニターできるショウジョウバエGFP-LC3 Fly、mDsRed-CL1 Flyを樹立した。PolyQ Flyとの交配を行ったところ、明らかなプロテアソーム系分解活性の低下は認めなかった。2)選択的オートファジーに関わると考えられているp62について、その欠損によりPolyQ病モデルショウジョウバエの複眼変性の有意な増悪を認め、p62がPolyQタンパク質のオートファジー分解に重要な働きを持つと考えられた(前年度)。今年度は異常伸長PolyQ鎖特異的結合ペプチドQBP1とp62のキメラ蛋白質p62-QBP1をデザインし、培養細胞系でPolyQタンパク質の分解を検討した結果、異常伸長PolyQタンパク質の選択的な分解誘導を認めた。
本研究により、異常伸長PolyQタンパク質選択的な分解誘導によるPolyQ病に対する治療法開発への道筋が示された。

Research Products

• [Journal Article] α-Synuclein transgenic Drosophila as a model of Parkinson's disease and related synucleinopathies. (2011)
  • Author(s): Mizuno H., et al
  • Journal Title: Parkinsons Dis. Volume: 2011 Pages: 212706-212706
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic testing for Huntington's disease in Parkinsonism. (2010)
  • Author(s): Rahman M.S., et al.
  • Journal Title: Mymensingh Med.J. Volume: 19 Pages: 510-514
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TDP-43プロテイノパチーの動物モデル (2010)
  • Author(s): 永井義隆、藤掛伸宏
  • Journal Title: 最新医学 Volume: 65 Pages: 1603-1613
• [Journal Article] 脊髄小脳変性症 (2010)
  • Author(s): 永井義隆
  • Journal Title: ドクターサロン Volume: 54 Pages: 729-732
• [Journal Article] Induction of molecular chaperones as a therapeutic strategy for the polyglutamine diseases. (2010)
  • Author(s): Nagai Y, Fujikake N, Popiel HA, Wada K
  • Journal Title: Current Pharmaceutical Biotechnology 11 Pages: 188-97
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Harnessing chaperone-mediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein. (2010)
  • Author(s): Bauer PO, Goswami A, Wong HK, Okuno M, Kurosawa M, Yamada M, Miyazaki H, Matsumoto G, Kino Y, Nagai Y, Nukina N
  • Journal Title: Nature Biotechnology 28 Pages: 256-63
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular pathogellesis of protein misfolding diseases : pathological molecular environments versus quality control systems against misfolded proteins. (2009)
  • Author(s): Naiki H, Nagai Y
  • Journal Title: Journal of Biochemistry 146 Pages: 751-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 神経疾患とシャペロン (2009)
  • Author(s): 永井義隆, 藤掛伸宏
  • Journal Title: Clinical Neuroscience 27 Pages: 368-9
• [Journal Article] ポリグルタミン病に対する蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした分子治療 (2009)
  • Author(s): 永井義隆
  • Journal Title: 臨床神経学 49 Pages: 913-6
  • NAID: 10026291101
• [Presentation] Expression of TDP-43 causes neurological phenotypes with an enhancement by FALS mutations in novel Drosophila models of ALS. (2011)
  • Author(s): Fujikake N., et al.
  • Organizer: 10th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases
  • Place of Presentation: CCIB Barcelona (Spain)
• [Presentation] 神経変性疾患の発症分子メカニズムに基づいた治療法開発-目的指向型研究の進め方- (2010)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 第53回 日本神経化学会
  • Place of Presentation: 六甲山YMCA(兵庫)
  • Year and Date: 2010-08-31
• [Presentation] ショウジョウバエモデルを用いたTDP-43プロテイノパチーの病態解析 (2010)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 第29回 日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: ウインクあいち(愛知)
• [Presentation] Molecular chaperone gene therapy ameliorates neurological phenotypes and protein aggregation in polyglutamine neurodegenerative disease mice. (2010)
  • Author(s): Popiel H.A., et al.
  • Organizer: 3rd International Symposium on Protein Community
  • Place of Presentation: ホテル日航奈良(奈良)
• [Presentation] Abnormal accumulation of TDP-43 proteins causes neurodegeneration in novel Drosophila models of ALS. (2010)
  • Author(s): Fujikake N., et al.
  • Organizer: 3rd International Symposium on Protein Community
  • Place of Presentation: ホテル日航奈良(奈良)
• [Presentation] TDP-43を発現する新規ALSモデルショウジョウバエを用いた病態解析 (2010)
  • Author(s): 永井義隆, 他
  • Organizer: 第51回 日本神経学会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(東京)
• [Presentation] 凝集阻害分子を用いた遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスの神経症状と封入体形成の抑制 (2010)
  • Author(s): ポピエル明子, 他
  • Organizer: 第33回 日本神経科学会・第53回 日本神経化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター(兵庫)
• [Presentation] TDP-43を発現する新規ALSモデルショウジョウバエの樹立とその病態解析 (2010)
  • Author(s): 藤掛伸宏, 他
  • Organizer: 第33回 日本神経科学会・第53回 日本神経化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター(兵庫)
• [Presentation] AAV5を用いた分子シャペロンの遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスの封入体形成と神経症状の抑制効果 (2010)
  • Author(s): 永井義隆, 他
  • Organizer: 第5回 臨床ストレス応答学会
  • Place of Presentation: 徳島大学(徳島)
• [Presentation] 家族性パーキンソン病変異によるUCH-L1の分泌減少 (2010)
  • Author(s): 紺谷千穂, 他
  • Organizer: 第33回 日本分子生物学会・第83回 日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(兵庫)
• [Presentation] ポリグルタミン蛋白質のアミロイド線維形成と細胞毒性獲得メカニズム-露出βシート仮説の提唱- (2009)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 第82回日本生化学会
  • Place of Presentation: ポートアイランド、神戸
  • Year and Date: 2009-10-21
• [Presentation] ポリグルタミン病モデルマウスに対する凝集阻害ペプチドQBP1を用いた遺伝子治療 (2009)
  • Author(s): ポピエル明子, 藤掛伸宏, 戸田達史, 村松慎一, 和田圭司, 永井義隆
  • Organizer: 第82回日本生化学会
  • Place of Presentation: ポートアイランド、神戸
  • Year and Date: 2009-10-21
• [Presentation] 17-AAG, an HSF1-activator, suppresses polyglutamine-induced neurodegeneration via induction of molecular chaperones. (2009)
  • Author(s): Nagai Y, Fujikake N, Popiel HA, Okamoto Y, Yamaguchi M, Toda T, Wada K
  • Organizer: 4th International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
  • Place of Presentation: Gateaux Kingdom Sapporo Hotel & Spa Resort, Sapporo, Japan
  • Year and Date: 2009-10-06
• [Presentation] Opposing effects of HSF1 expression on tau- and polyglutamine-inducedneurodegeneration in vivo. (2009)
  • Author(s): Fujikake N, Nagai Y, Popiel HA, Okamoto Y, Yamaguchi M, Toda T, Wada K
  • Organizer: 4th International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
  • Place of Presentation: Gateaux Kingdom Sapporo Hotel & Spa Resort, Sapporo, Japan
  • Year and Date: 2009-10-06
• [Presentation] 凝集阻害ペプチドQBP1を用いたポリグルタミン病に対する分子標的治療法の開発 (2009)
  • Author(s): 永井義隆, ポピエル明子, 藤掛伸宏, 村松慎一, 戸田達史, 和田圭司
  • Organizer: 第54回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪、東京
  • Year and Date: 2009-09-23
• [Presentation] 神経変性疾患克服への挑戦-目的指向型研究の進め方- (2009)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 第52回日本神経化学会
  • Place of Presentation: 伊香保温泉ホテル天坊、群馬
  • Year and Date: 2009-06-22
• [Presentation] 熱ショック転写因子(HSF1)活性剤は分子シャペロン群の発現を誘導し、ポリグルタミン病の神経変性を抑制する (2009)
  • Author(s): 永井義隆, 藤掛伸宏, ポピエル明子, 岡本佑馬, 山口政光, 戸田達史, 和田圭司
  • Organizer: 第52回日本神経化学会
  • Place of Presentation: 伊香保温泉ホテル天坊、群馬
  • Year and Date: 2009-06-22
• [Presentation] Surface plasmon resonance as a useful technique for screening for specificpolyglutamine aggregation inhibitors. (2009)
  • Author(s): Nagai Y, Okamoto Y, Fujikake N, Popiel HA, Inui T, Wada K
  • Organizer: 5th Gordon Research Conferenceon CAG Triplet Repeat Disorders
  • Place of Presentation: Waterville Valley Resort, USA
  • Year and Date: 2009-05-31
• [Presentation] Towards designing chemical analogues of the polyglutamine aggregationinhibitor peptide QBP1 : a structure-activity relationship study on QBP1. (2009)
  • Author(s): Popiel HA, Tomita K, Oishi S, Fujii N, Wada K, Nagai Y
  • Organizer: 5th Gordon Research Conferenceon CAG Triplet Repeat Disorders
  • Place of Presentation: Waterville Valley Resort, USA
  • Year and Date: 2009-05-31
• [Presentation] Pharmacological activation of heat shock transcription factor 1 suppresses polyglutamine-induced neurodegeneration through induction of multiplemolecular chaperones. (2009)
  • Author(s): Fujikake N, Popiel HA, OkamotoY, Yamaguchi M, Toda T, Wada K, Nagai Y
  • Organizer: 5th Gordon Research Conferenceon CAG Triplet Repeat Disorders
  • Place of Presentation: Waterville Valley Resort, USA
  • Year and Date: 2009-05-31
• [Presentation] ポリグルタミン病に対する蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした分子治療 (2009)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 第50回日本神経学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター、仙台
  • Year and Date: 2009-05-20
• [Remarks]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html