脂溶性リガンドを受容するセルセンサーの新たな分子作用機序の解明

• Project Area: Molecular interaction and modal shift of cellular sensors
• Project/Area Number: 21026005
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 大竹 史明 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (60447373)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武山 健一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (30323570) ; 北川 浩史 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 特任講師 (20345234)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥5,800,000 (Direct Cost: ¥5,800,000); Fiscal Year 2010: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000); Fiscal Year 2009: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000)
• Keywords: ダイオキシン受容体 / ユビキチン / 転写因子 / シグナル伝達 / 転写共役因子 / 環境

Research Abstract

ダイオキシン受容体(AhR)のモーダルシフト機構についてはこれまで不明である。特に、AhRがユビキチンリガーゼ活性を有することを見出したため、E3活性と転写活性とのモーダルシフト機構の解明を試みた。
まず細胞内シグナル伝達経路の下流でAhRの機能が制御される可能性を検討した。その結果、PKAシグナル依存的にAhRの転写活性が抑制され、逆にE3活性が促進されることを見出した。すなわち、PKAはAhRのモーダルシフトを誘導することが明らかとなった。現在、AhRにおける翻訳後修飾によってこのモーダルシフトが惹起される可能性を検討している。
次に、AhRのE3活性が細胞周期依存的であることを見出した。すなわち、AhRのE3活性、およびE3複合体形成は、S期に増強し、M期に減弱することを見出した。この活性制御は、複合体会合レベルで制御されていることを見出した。このE3活性に一致して、AhRによる性ホルモンかく乱作用は、細胞周期のステージによってモーダルシフトすることが明らかとなった。さらに最近、AhRによるER機能制御が細胞周期によってモーダルシフトし、E3活性優勢であるS期においては、ERの分解が促進され、エストロゲンシグナルが抑制されることが明らかとなった。
以上より、AhRの活性のモーダルシフト機構の一端を明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Cross-talk of dioxin and estrogen receptor signals through the ubiquitin system. (2011)
  • Author(s): Ohtake F, Fujii-Kuriyama Y, Kawajiri K, Kato S
  • Journal Title: J Steroid Biochem Mol Biol Volume: (Published on line)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hormonal gene regulation through DNA methylation and demethylation (2010)
  • Author(s): Kouzmenko, A ; Ohtake, F ; Fujiki, R, Kato S
  • Journal Title: Epigenomics Volume: 2 Pages: 765-774
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Vitamin D3 1alpha-Hydroxylase Gene and Its Regulation by Active Vitamin D3 (2010)
  • Author(s): Takeyama, K ; Kato, S
  • Journal Title: BIOSCIENCE BIOTECHNOLOGY AND BIOCHEMISTRY Volume: 75 Pages: 208-213
  • NAID: 10027897347
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A histone chaperone, DEK, transcriptionally coactivates a nuclear receptor (2010)
  • Author(s): Sawatsubashi Shun
  • Journal Title: Genes and Development 24 Pages: 159-170
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DNA demethylation in hormone-induced transcriptional derepression (2009)
  • Author(s): Kim Mi-sun
  • Journal Title: Nature 461 Pages: 1007-1012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aryl hydrocarbon receptor suppresses intestinal carcinogenesis in ApcMin/+ mice with natural ligands (2009)
  • Author(s): Kawajiri Kaname
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA 106 Pages: 13481-13486
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Ligand-selective poly-ubiquitin chain formation of AhR, a component of E3 complex (2010)
  • Author(s): Fumiaki Ohtake, Yoshiaki Fujii-Kuriyama, Shigeaki Kato
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル、大阪
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] A signal-dependent histone lysine demethylase complex (2009)
  • Author(s): 大竹史明
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-09