ポリコームタンパクによる精子幹細胞制御機構の全容解明

• Project Area: The germline: its developmental cycle and epigenome network
• Project/Area Number: 21028008
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 神武 洋二郎 浜松医科大学, 医学部, 助教 (90531963)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000); Fiscal Year 2010: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2009: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: ポリコーム / INK4遺伝子座 / 精子幹細胞 / ポリコームタンパク / p16 / ARF / ヒストンメチル化 / エピジェネティクス / 転写

Research Abstract

生殖細胞のなかでも、オスの精子幹細胞は唯一in vitroで増殖することができるほど自己複製能が高く、非常に安定に精子形成を支えることが知られている。しかし、「種の保存」という重大の役割を担うために必須であるこの自己複製がどのように制御されているのか、その機構は明らかとされていない。近年、造血幹細胞や神経幹細胞の自己複製に、ポリコームタンパクが関与していることが報告された。我々は精子幹細胞の自己複製にもポリコームタンパクが関与しているのではないかと考え、ポリコームタンパクによる精子幹細胞の自己複製(増殖)制御機構の解明及び標的遺伝子を同定することを目的とした。本年度の研究により、我々は正常ヒト胎児線維芽細胞を用いて、長鎖ノンコーディングRNAであるANRILが細胞増殖に重要な役割を果たすINK4遺伝子座の転写を抑制することを明らかとした。そのメカニズムとして、1)ANRILはポリコームタンパクと結合すること、2)ANRILはINK4遺伝子座へのポリコームリクルートメントを促進することを明らかとした。さらにANRILは、細胞老化を抑制することを見出した。また,p53がポリコームタンパクをINK4遺伝子座内にあるARF遺伝子のプロモータ上にリクルートすることを明らかとした。これらの結果から、ポリコームタンパクは精子幹細胞においても、長鎖ノンコーディングRNAやp53を介してINK4遺伝子座を抑制することにより、増殖を正に制御している可能性が考えられた。

Research Products

• [Journal Article] NFAT5 regulates transcription of the mouse telomerase reverse transcriptase gene. (2010)
  • Author(s): Fujiki T, et.al.
  • Journal Title: Experimental Cell Research. Volume: 316(20) Pages: 3342-3350
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GSK3 regulates the expressions of human and mouse c-Myb via different mechanisms. (2010)
  • Author(s): Kitagawa K, et.al.
  • Journal Title: Cell Division Volume: 5:27 Pages: 1-10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adenovirus E1A inhibits SCFFbw7 ubiquitin ligase. (2009)
  • Author(s): Isobe, T., et al.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 284 Pages: 27766-27779
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ubiquitin-mediated control of oncogene and tumor suppressor gene products (2009)
  • Author(s): Kitagwa, K., et al.
  • Journal Title: Cancer Sci. 100 Pages: 1374-1381
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High expression of Pirh2, an E3 ligase for p27, is associated with lowexpression of p27 and poor prognosis in head and neck cancers (2009)
  • Author(s): Shimada, M., et al.
  • Journal Title: Cancer Sci. 100 Pages: 866-872
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Polycomb/noncoding RNAによる癌抑制遺伝子p16転写制御機構の解明 (2010)
  • Author(s): 神武洋二郎
  • Organizer: 浜松医科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 2010-12-17
• [Presentation] 細胞老化誘導のキーレギュレーター、p16の転写制御機構の解明 (2010)
  • Author(s): 神武洋二郎, 他
  • Organizer: 日本農芸化学会2010年度大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] CUL4A-DDB1 ubiquitin ligase and MLL histon methyltransferase are required for the oncogene-induced p16^<INK4a> activation. (2010)
  • Author(s): 神武洋二郎, 他
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] c-Mybの量的制御機構におけるGSK3の関与 (2010)
  • Author(s): 北川恭子, 他
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] CUL4-DDB1/MLL complex activates the p16 transcription through histone H3K4 methylation (2010)
  • Author(s): 神武洋二郎, 他
  • Organizer: 日本分子生物学会・日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] GSK3によるc-Mybの量的制御機構 (2010)
  • Author(s): 北川恭子, 他
  • Organizer: 日本分子生物学会・日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] The epigenetic regulation of INK4 locus by Polycomb and noncoding RNA (2010)
  • Author(s): 神武洋二郎, 他
  • Organizer: International Symposium on Epigenome Network, Development and Reprogramming of Germ Cells
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] The epigenetic regulation of p16 tumor suppressor gene by Polycomb/MLL complex. (2009)
  • Author(s): 神武洋二郎, 他
  • Organizer: 第32回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-11
• [Presentation] The epigenetic regulation of p16^<INK4a> tumor suppressor gene. (2009)
  • Author(s): 神武洋二郎, 他
  • Organizer: 第68回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Remarks]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1a/bio1/index-j.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.2.hama-med.ac.jp/w1a/biol/index-j.html