Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
本研究では、始原生殖細胞によるエピゲノムリプログラミングを制御する分子機構とその下流に存在する遺伝子カスケードの解明を目的とし、1.始原生殖細胞特異的なDnmt3bの転写抑制機構の解明、2.PRDM14による生殖細胞特異的遺伝子の統合的発現誘導機構の解明を行った。始原生殖細胞の形成・初期分化に必須であるPRDM14を恒常的にES細胞に発現させたところ、Dnmt3bの転写抑制が観察された。また、PRDM14恒常的ES細胞のDnmt3b転写制御領域のヒストンメチル化レベルをクロマチン免疫沈降法(ChIP)にて解析したところ、H3K27me1の低下及びH3K27me3の上昇が観察された。PRDM14はヒストンメチル化に関わるPRドメインとDNA結合ドメインであるZinc fingerドメインを有している。そこで、Dnmt3bの転写抑制に必要な機能ドメインを探索するために、PRDM14変異体恒常的発現ES細胞を樹立した。その結果、Dnmt3bの転写抑制にはPRドメイン及びZinc fingerドメインの両方が必須であることを明らかにした。PRDM14恒常的発現ES細胞における遺伝子発現パターンをマイクロアレイにより網羅的に解析したところ、数多くの生殖細特異的遺伝子の発現誘導が観察された。非常に興味深いことに、発現誘導の観察された生殖細胞特異的遺伝子は、Dnmt3b欠損ES細胞では発現誘導が観察されなかったが、Dnmt1欠損ES細胞で発現誘導が観察された。この結果は、PRDM14がDnmt3bの発現抑制以外の別の経路でDNA脱メチル化を誘導している可能性を示唆している。本研究において、PRDM14の分子機能及び新規DNA脱メチル化活性が示されたことは、始原生殖細胞の形成メカニズムの解明だけではなく、PRDM14を利用した細胞リプログラミング技術の開発に繋がることが期待される。
All 2010 2009
All Presentation (4 results) Book (1 results)
