ヒト生殖系列におけるインプリンティング制御機構の解明

• Project Area: The germline: its developmental cycle and epigenome network
• Project/Area Number: 21028026
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Research Institute for Child Health and Development
• Principal Investigator: 鏡 雅代 独立行政法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 上級研究員 (70399484)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高田 修治 独立行政法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 室長 (20382856) ; 中林 一彦 独立行政法人国立成育医療研究センター, 周産期病態研究部, 室長 (10415557) ; 山澤 一樹 国立成育医療センター(研究所), 小児思春期発育研究部, 共同研究員 (10338113)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥6,800,000 (Direct Cost: ¥6,800,000); Fiscal Year 2010: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2009: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
• Keywords: 生殖補助医療 / 遺伝子調節 / エピ変異 / iPS細胞

Research Abstract

本研究は14番染色体インプリンティング遺伝子群の制御機構をはじめとする配偶子形成過程でのゲノム刷り込みのメカニズムを明らかにし、不妊、流産、先天異常の原因の解明、生殖補助医療の向上に結びつけることを目標としている。昨年度、エピ変異の発症メカニズムの解明のために、エピ変異患者のゲノムDNAを用いてCGHアレイにて微小欠失の同定を試みたが明らかな欠失は同定されなかった。そこで平成22年度はこれらの患者、両親のサンプルを用いて14q32.2領域を網羅的に次世代シークエンサーで解析を行った。解析を行った2例の14番染色体父親性ダイソミー(upd(14)pat)表現型を示すエピ変異患者、1例の14番染色体母親性ダイソミー(upd(14)mat)表現型を示す患者に共通する塩基置換は認められていないが、父親性ダイソミー患者2例で共通する塩基置換を数十か所認めており、確認作業を進めている。さらに、upd(14)pat患者胎盤、母親由来のインプリンティングセンターを含む微小欠失症例の胎盤を用いて14番染色体インプリンティング領域に存在する父性発現遺伝子であるDLK1,RTL1抗体を用いた免疫染色、電顕による組織学的検討、定量PCR法による発現解析をおこない、RTL1が胎盤絨毛血管内皮に限局して発現しており、患者において、その発現が増強していることを確認した。さらに、RTL1が過剰発現しているupd(14)pat患者において胎盤の絨毛血管内皮細胞基底膜の腫脹を電顕にて同定した。RTL1が胎児・母体間の栄養、酸素の輸送に大きな役割を果たしている可能性が示唆される。RTL1の発現が消失しているupd(14)mat患者において、子宮内胎児発育遅延、胎盤低形成の報告を認めており、原因不明の胎盤低形成に対する候補遺伝子と考えられ、原因不明の低形成を認める胎盤にてRTL1の発現を現在検討している。

Research Products

• [Journal Article] The IG-DMR and the MEG3-DMR at Human Chromosome 14q32.2 : Hierarchical Interaction and Distinct Functional Properties as Imprinting Control Centers. (2010)
  • Author(s): Kagami M, J O'Sullivan M, Green AJ, Watabe Y, Arisaka O, Masawa N, Matsuoka K, Fukami M, Matsubara K, Kato F, Ferguson-Smith AC, Ogata T.
  • Journal Title: PLoS Genetics Volume: 6(6)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prenatal findings of paternal uniparental disomy 14 : Delineation of further patient. (2010)
  • Author(s): Suzumori N, Ogata T, Mizutani E, Hattori Y, Matsubara K, Kagami M, Sugiura-Ogasawara M.
  • Journal Title: American Journal Medical Genetics A. Volume: 152A(12) Pages: 3189-3192
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Parthenogenetic Female with a Silver-Russell Syndrome-like Phenotype and a 45, X Cell Lineage Accompanied by Biparentally Derived Autosomes. (2010)
  • Author(s): Yamazawa K, Nakabayashi K, Kagami M, Satoh T, Hata K, Saitoh S, Nagai T, Horikawa R, Hizuka N, Ogata T.
  • Journal Title: Journal of Medical Genetics Volume: 47(11) Pages: 782-785
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maternal uniparental disomy 14 syndrome demonstrates Prader-Willi syndrome-like phenotype. (2009)
  • Author(s): Hosoki K, Kagami M, Tanaka T, Kubota M, Kurosawa K, Kato M, Uetake K, Tohyama J, Ogata T, Saitoh S.
  • Journal Title: Journal of Pediatrics 155(6) Pages: 900-903
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of the mouse paternally expressed imprinted gene Zdbf2 on chromosome 1 and its imprinted human homolog ZDBF2 on chromosome 2. (2009)
  • Author(s): Kobayashi H, Yamada K, Morita S, Hiura H, Fukuda A, Kagami M, Ogata T, Hata K, Sotomaru Y, Kono T.
  • Journal Title: Genomics 93(5) Pages: 461-472
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The IG-DMR and the MEG3-DMR at Human Chromosome 14q32.2 : Hierarchical Interaction and Distinct Functional Properties as Imprinting Control Centers.
  • Author(s): Kagami M, J O'Sullivan M, Green AJ, Watabe Y, Arisaka O, Masawa N, Matsuoka K, Fukami M, Matsubara K, Kato F, Ferguson-Smith AC, Ogata T.
  • Journal Title: PLoS Genetics (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Parthenogenetic Female with a Silver-Russell Syndrome-like Phenotype and a 45,X Cell Lineage Accompanied by Biparentally Derived Autosomes.
  • Author(s): Yamazawa K, Nakabayashi K, Kagami M, Satoh T, Hata K, Saitoh S, Nagai T, Horikawa R, Hizuka N, Ogata T.
  • Journal Title: Journal of M edical Genetics (accepted)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The IG-DMR and the MEG3-DMR at Human Chromosome 14q32.2 : Hierarchical Interaction and Distinct Functional Properties as Imprinting Control Centers (2010)
  • Author(s): Masayo Kagami, Maureen J O'Sullivan, Andrew J Green, Yoshiyuki Watabe, Osamu Arisaka, Nobuhide Masawa, Kentarou Matsuoka, Maki Fukami, Keiko Matsubara, Fumiko Kato, Anne C Ferguson-Smith, Tsutomu Ogata.
  • Organizer: International Symposium on Epigenome Network, Development and Reprograming of Germ Cells
  • Place of Presentation: Fukuoka
  • Year and Date: 2010-11-23
• [Presentation] RTL1 plays a key role in human placental development. (2010)
  • Author(s): Masayo Kagami, Kentaro Matsuoka, Keiko Matsubara, Tomoko Sato, Michiko Yamanaka, Nobuhiro Suzumori, Tsutomu Ogata.
  • Organizer: International Symposium on Epigenome Network, Development and Reprograming of Germ Cells
  • Place of Presentation: Fukuoka
  • Year and Date: 2010-11-22
• [Presentation] ヒト14番染色体インプリンティング異常症発症機序の解明 (2010)
  • Author(s): 鏡雅代
  • Organizer: 第55回日本人類遺伝学会奨励賞受賞講演
  • Place of Presentation: 大宮
  • Year and Date: 2010-10-29
• [Presentation] 14番染色体父親性ダイソミー症候群の病因別頻度の解明 (2010)
  • Author(s): 鏡雅代、加藤芙弥子、松原圭子、佐藤智子、緒方勤
  • Organizer: 第55回日本人類遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大宮
  • Year and Date: 2010-10-29
• [Presentation] 14番染色体インプリンティング遺伝子の胎盤における機能の解明 (2010)
  • Author(s): 鏡雅代、加藤芙弥子、宮戸真美、高田修治、松岡健太郎、山中美智子、金子さおり、松原圭子、佐藤智子、緒方勤
  • Organizer: 第44回日本小児内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-10-07
• [Presentation] ヒト14q32.2のインプリンティング領域において、IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割をはたす (2010)
  • Author(s): 鏡雅代、高田修治、加藤芙弥子、Anne C Ferguson-Smith、緒方勤
  • Organizer: 第4回エピジェネティクス研究会
  • Place of Presentation: 鳥取
  • Year and Date: 2010-05-29
• [Presentation] Hierarchical interaction and distinct functional properties of the IG-DMR and the MEG3-DMR at the human chromosome 14q32.2 imprinted region. (2010)
  • Author(s): Masayo Kagami, Maureen J O'Sullivan, Andrew J Green, Yoshiyuki Watabe, Osamu Arisaka, Toshiro Nagai, Shuji Takada, Maki Fukami, Kazuki Yamazawa, Keiko Matsubara, Fumiko Kato, Anne C Ferguson-Smith, Tsutomu Ogata.
  • Organizer: International Snmposium on Pediatric Endocrinology
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2010-04-01
• [Presentation] Hierarchical interaction and distinct functional properties of the IG-DMR and the MEG3-DMR at the human chromosome 14q32.2 imprinted region. (2010)
  • Author(s): Masayo Kagami, Maureen J O'Sullivan, Andrew J Green, Yoshiyuki Watabe, Osamu Arisaka, Toshiro Nagai, Shuji Takada, Maki Fukami, Kazuki Yamazawa, Keiko Matsubara, Fumiko Kato, Anne C Ferguson-Smith, Tsutomu Ogata.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節において,IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割をはたす. (2009)
  • Author(s): 鏡雅代
  • Organizer: 第43回日本小児内分泌学会
  • Place of Presentation: 宇都宮
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Presentation] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節において,IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割を果たす. (2009)
  • Author(s): 鏡雅代
  • Organizer: 第54回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-25
• [Presentation] Essential role of the MEG3-DMR in the regulation of the maternallyinherited human chromosome 14q32.2 imprinting region. (2009)
  • Author(s): Kagami M
  • Organizer: The 24th Naito Conference
  • Place of Presentation: Sapporo
  • Year and Date: 2009-06-24
• [Presentation] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節において,IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割をはたす. (2009)
  • Author(s): 鏡雅代, 高田修司
  • Organizer: 第3回日本エピジェネティクス研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-05-23
• [Presentation] Hierarchical interaction and distinct functional properties of the IG-DMRand the MEG3-DMR at the human chromosome 14q32.2 imprinted region. (2009)
  • Author(s): 鏡雅代
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Remarks]
  • URL: http://www.nch.go.jp/endocrinology/upd14/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.nch.go.jp/endocrinology/upd14/index.html