Alcadeinによる膜小胞輸送制御機構と神経変性疾患

• Project Area: Intracellular logistics: interdisciplinary approaches to pathophysiology of membrane traffic
• Project/Area Number: 21113501
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 鈴木 利治 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (80179233)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2010: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2009: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 神経変性疾患 / 神経膜輸送 / 膜タンパク質 / セクレターゼ / アルツハイマー病 / 膜小胞輸送 / キネシンモーター / 神経軸索 / 微小管 / 全反射顕微鏡解析

Research Abstract

Alcadeinは、Alcα、Alcβ、AlcγからなるI型膜タンパク質ファミリーで、神経系に強く発現する。Alcの細胞質ドメインは、キネシン-1モーターの軽鎖(KLC)に結合するWDモチーフを含み、キネシン-1に結合し軸索内の順行輸送を受ける。一方、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子の1つであるAPPもJIP1bを介してキネシンに結合し、AlcとAPPは共にキネシン-1のカーゴ受容体であると考えられている。APPとAlcの均衡の取れた輸送が両タンパク質の代謝安定化に必要であり、輸送バランスの喪失は、アルツハイマー病の発症に関わるAPPの代謝産物βアミロイド(Aβ)の産生増を引き起こす。従って両タンパク質の輸送・代謝制御機構の解明は、神経機能と神経変性疾患の発症機構を明らかにする上で重要である。APPとAlcadeinはゴルジ体でX11Lの制御下に結合していると考えられている。両タンパク質は、それぞれ別の膜小胞としてbuddingしキネシン-1による順行輸送を受ける。APPが比較的安定的に順行輸送を受けるのに対し、Alcは輸送途中でセクレターゼによる切断を受けやすい事が明らかになった。Alcが過剰な状態ではAPP小胞の順行輸送が阻害され、アミロイド生成的な代謝が増加した。AlcはAPPと同様の代謝を受ける事が判明し、その代謝産物がAPP輸送に影響を与えている可能性がAD患者で考えられた。AD患者のCSF中のAlc代謝産物は、健常人に比較して変化が認められた。本研究はAlcの輸送変化とそれに伴う代謝変化がAPPなど他のカーゴの輸送及び代謝に影響を与え神経変性疾患の引き金になる可能性を示唆する。

Research Products

• [Journal Article] Alternative processing of γ-secretase substrates in common forms of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease : Evidence for γ-secretase dysfunction (2011)
  • Author(s): Hata S, Fujishige S, (20名略), Gandy S, Suzuki T.
  • Journal Title: Annals of Neurology Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased amyloidogenic processing of transgenic human APP in X11-like deficient mouse brain. (2010)
  • Author(s): Kondo M, Shiono M, (7名略), Saito, Y., Suzuki T.
  • Journal Title: Molecular Neurodegeneration Volume: 5 Pages: 5-5
  • NAID: 120005158908
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of the intramolecular regions of FE65 in its trans-accumulation and in p53 stabilization in the nuclear matrix of osmotically stressed cells (2010)
  • Author(s): Kawai T, Nakaya T, Suzuki T.
  • Journal Title: FEBS Letter Volume: 24 Pages: 58-69
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human CRB2 inhibits γ-secretase cleavage of amyloid precursor protein by binding to presenilin complex. (2010)
  • Author(s): Mitsuishi Y, (3名略), Suzuki T, (4名略), Nishimura M.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 285 Pages: 14920-14931
  • NAID: 120005713694
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of Alzheimer's disease-related phenotype by expression of heat shock protein 70 in mice. (2010)
  • Author(s): Hoshino T, (7名略), Suzuki T, Mizushima T.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alcadein cleavages by APP α- and γ-secretases generate small peptides p3-Alcs indicating Alzheimer disease-related γ-secretase dysfunction (2009)
  • Author(s): Hata, S., (18名略), Suzuki, T.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 284 Pages: 36024-36033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of APP-containing vesicle trafficking and production of β-amyloid by AID/DHHC-12 protein (2009)
  • Author(s): Mizumaru, C., (5名略), Suzuki, T.
  • Journal Title: J.Neurochem. 111 Pages: 1213-1224
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolic stabilization of p53 by FE65 in the nuclear matrix of osmotically stressed cells (2009)
  • Author(s): Nakaya, T., Kawai, T., Suzuki, T.
  • Journal Title: FEBS J. 276 Pages: 6364-6374
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prostaglandin E2 stimulates the production of amyloid-β peptide through internalization of EP4 receptor (2009)
  • Author(s): Hoshino, T., (6名略)Suzuki, T., Mizushima, T.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 284 Pages: 18493-18502
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] X11-like protein deficiency is associated with impaired conflict resolution in mice (2009)
  • Author(s): Sano, Y., (3名略)Suzuki, T., Murphy, N.P., Itohara, S.
  • Journal Title: J.Neurosci. 29 Pages: 5884-5896
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation the amino-terminal region of X11L regulates its interaction with APP (2009)
  • Author(s): Sakuma, M., (7名略)Suzuki, T.
  • Journal Title: J.Neurochem. 109 Pages: 465-475
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amyloid-dependent triosephosphate isomerase nitrotyrosination induces glycation and tau fibrillation (2009)
  • Author(s): Guix, F.X., (7名略)Suzuki, T.,(4名略)
  • Journal Title: Brain 132 Pages: 1335-1345
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Expression and localization of Alcadein along with X11L and APP in mouse brain. (2010)
  • Author(s): Piao Y, Gotoh N, Kondo M, Saito Y, Suzuki T.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD2010
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
• [Presentation] Neural activity and APP metabolism in the brain of X11/X11L doubly-deficient mice. (2010)
  • Author(s): Saito Y, Inoue T, Suzuki T.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD2010
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
• [Presentation] Regulation of APP α-secretase activity involved in protein palmitoylation by DHHC-12. (2010)
  • Author(s): Suzuki T., Mizumaru C.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD2010
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
• [Presentation] Functional reagion of X11L in the regulation of APP metabolism and trafficking. (2010)
  • Author(s): Shiono, M., Akiyama, M., Saito, Y., Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD2010
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
• [Presentation] γ-secrelase dysfunction in sporadic Alzheimer's disease suggested by p3-Alc peptide, metabolic product of Alcadein. (2010)
  • Author(s): Hata S., (12名略), Gandy S., Suzuki, T.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD2010
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
• [Presentation] Increased p3-Alcα, a γ-secretase reaction product of Alcadein, in plasma of sporadic Alzheimer's disease subjects. (2010)
  • Author(s): Konno T, Hata S, (7名略), Suzuki T.
  • Organizer: Alzheimer's Association ICAD2010
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
• [Presentation] Alcadein as a kinesin-1 cargo receptor with motor regulation. (2010)
  • Author(s): Suzuki, T., (5名略)
  • Organizer: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
• [Presentation] Intracellular dynamics of a kinesin-1 cargo Alcadein. (2010)
  • Author(s): Gotoh N., Maruta C., Suzuki T, Yamamoto T
  • Organizer: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
• [Presentation] p3-Alc peptides are generated by α- and γ-sexretase cleavage of Alcadein and indicate Alzheimer's disease-related γ-secretase dysfunction. (2010)
  • Author(s): Hata, S., Suzuki, T.
  • Organizer: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
• [Presentation] A novel secretary pathway of amyloid precursor protein mediated by X11-like. (2010)
  • Author(s): Saito Y., Suzuki T.
  • Organizer: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
• [Presentation] Role of Jip1b in the fast axonal transport of APP by kinesin-1 in neuron. (2010)
  • Author(s): Araseki M, (5名略), Suzuki T.
  • Organizer: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
• [Presentation] 脳内APP代謝におけるX11-like/X11Lの機能「シンポジウム:アルツハイマー病の発症機構と治療薬・診断法の開発戦略」 (2010)
  • Author(s): 斎藤有紀、塩野真希、鈴木利治
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山、コンベンションセンター
• [Presentation] X11Lによるアルツハイマー病原因因子APPの脳内切断制御とアミロイド生成(学会奨励賞受賞) (2009)
  • Author(s): 近藤真帆、斎藤有紀、前田雅弘、鈴木利治
  • Organizer: 第14回日本病態プロテアーゼ学会
  • Place of Presentation: 大阪、千里ライフサイエンスセンター
• [Presentation] Alcadein family タンパク質の代謝と細胞内動態の解析 (2009)
  • Author(s): 丸田千明、浦野里美、鈴木利治、山本融
  • Organizer: 第14回日本病態プロテアーゼ学会
  • Place of Presentation: 大阪、千里ライフサイエンスセンター
• [Presentation] 孤発性アルツハイマー病患者におけるp3-Alcの解析と発症機構の解明「シンポジウム:アルツハイマー病の分子病態と発症機構の新展開」 (2009)
  • Author(s): 羽田沙緒里、鈴木利治
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸、神戸ポートアイランド
• [Presentation] 新規キネシンカーゴ Alcadein αはαセクレターゼにより恒常的に効率よく切断される (2009)
  • Author(s): 丸田千明、鈴木利治、山本融
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸、神戸ポートアイランド
• [Presentation] 脳特異的アダプター蛋白質X11およびX11LによるAβ産生抑制の分子機構 (2009)
  • Author(s): 斎藤有紀、近藤真帆、伊藤原蔵、前田雅弘、鈴木利治
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸、神戸ポートアイランド
• [Presentation] APP代謝と細胞内局在に果たすX11Lの機能解析 (2009)
  • Author(s): 塩野真希、穐山麻由、山本融、斎藤有紀、鈴木利治
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸、神戸ポートアイランド
• [Presentation] Alcadein による kinesin-1活性化機構の解析 (2009)
  • Author(s): 戸田飛鳥、河野高徳、斎藤有紀、山本融、鈴木利治
  • Organizer: The 1^<st> Conference on Intracellular Logistics
  • Place of Presentation: 沖縄万座、沖縄ANAインターコンチネンタル万座ビーチリゾート会議場
• [Presentation] APP代謝と細胞内局在に果たすX11Lの機能解析 (2009)
  • Author(s): 塩野真希、穐山麻由、多留偉功、斎藤有紀、鈴木利治
  • Organizer: The 1^<st> Conference on Intracellular Logistics
  • Place of Presentation: 沖縄万座、沖縄ANAインターコンチネンタル万座ビーチリゾート会議場
• [Presentation] X11 proteins 欠損によるAβ産生増加と痙攣発作発症の分子基盤解明 (2009)
  • Author(s): 斎藤有紀、井上剛、井本敬二、山本融、鈴木利治
  • Organizer: 第28回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 仙台、東北大学
• [Presentation] APP軸索輸送機構におけるKLCとJIPの結合制御機構 (2009)
  • Author(s): 野澤啓輔、内藤志保、多留偉功、鈴木利治
  • Organizer: 第28回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 仙台、東北大学
• [Presentation] X11L欠損マウスにおける脳内 human APPのアミロイド産生的代謝 (2009)
  • Author(s): 近藤真帆、(4名略)、鈴木利治
  • Organizer: 第28回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 仙台、東北大学
• [Presentation] Alcadein 代謝産物p3-Alcの血中測定 (2009)
  • Author(s): 今野禎子、羽田沙緒里、(4名略)、鈴木利治
  • Organizer: 第28回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 仙台、東北大学
• [Book] Lipid and Cellular Membrane in Amyloid Disease "Alzheimer's disease as membrane-associated enzymopathy of APP secretase" (2011)
  • Author(s): Hata S, Saito Y, Suzuki T.
  • Publisher: Willy (editor Raz Jelinek)(In press)
• [Book] Cell Cycle Regulation in Alzheimer's Disease (Chapter 7 ; Cell cycle regulated phosphorylation of Alzheimer's amyloid precursor protein) (2010)
  • Author(s): Nakaya T, Iiijima-Ando K, Suzuki T.
  • Publisher: Transworld Research Network (editor Jaya Padmanabhan)
• [Remarks]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/org/shinkei01.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/org/shinkei01.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] p3-Alc測定のための血液処理方法 (2009)
  • Inventor(s): 鈴木利治、今野禎子、羽田沙緒里、清藤勉、赤津裕康
  • Industrial Property Rights Holder: 北海道大学、IBL
  • Industrial Property Number: 2009-264018
  • Filing Date: 2009-11-15
  • Overseas