抗原受容体のエンドサイトーシスとシグナル伝達の相互制御機構の解明

• Project Area: Intracellular logistics: interdisciplinary approaches to pathophysiology of membrane traffic
• Project/Area Number: 21113526
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 北村 大介 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (70204914)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2010: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2009: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 免疫学 / 抗原受容体 / エンドサイトーシス / シグナル伝達 / B細胞

Research Abstract

B細胞抗原受容体であるIgMのシグナル伝達に重要なアダプター分子BLNKに結合する4回膜貫通タンパクCMTM3のファミリー分子CMTM7の機能を解析した。CMTM7は細胞膜でクラスリンと共局在し、CMTM3と結合し、IgM架橋後はBLNK・IgMとも結合し、IgMと共に細胞内に取り込まれた。CMTM7ノックダウン株ではこのIgM取り込みが亢進し、また、BLNKのリン酸化およびERK/JNKの活性化が著しく減弱し、さらにIgM架橋後のSykとBLNKの結合が抑制されていた。以上より、IgM架橋直後にBLNK-CMTM7/3-IgM-Igα/β-Sykという複合体が細胞膜下で形成され、SykによりBLNKがリン酸化され、ERK・JNK活性化シグナルが伝達されると考えられた。この結果はBLNKが抗原受容体にリクルートされるというシグナル伝達開始の分子機構をはじめて明らかにしたものと考えられる。一方、IgM取り込みはBLNK欠損B細胞株では亢進し、逆にBLNK過剰発現細胞では抑制された。以上より、BLNKはCMTM7と結合することによりIgMのエンドサイトーシスを抑制すると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] HS1 has a central role in the trafficking and homing of leukemic B cells. (2010)
  • Author(s): Scielzo, C.
  • Journal Title: Blood Volume: 116 Pages: 3537-3546
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NSC114792, a novel small molecule identified through structure-based computational database screening, selectively inhibits JAK3. (2010)
  • Author(s): Kim, B.-H.
  • Journal Title: Mol.Cancer Volume: 9 Pages: 36-36
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] プレB細胞レセプターシグナルによるL鎖遺伝子再構成の誘導機構 (2010)
  • Author(s): 北村大介
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 54 Pages: 1-8
• [Journal Article] NSC114792, a novel small molecule identified through structure-based computational database screening, selectively inhibits JAK3. (2010)
  • Author(s): Byung-Hak Kim
  • Journal Title: Molecular Cancer 9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible contribution of DNase γ to immunoglobulin V gene diversification. (2009)
  • Author(s): Noriaki Okamoto
  • Journal Title: Immunology Letters 125 Pages: 22-30
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BLNK binds active H-Ras to promote B cell receptor-mediated capping and ERK activation. (2009)
  • Author(s): Yasuhiro Imamura
  • Journal Title: The Joumal of Biological Chemistry 284 Pages: 9804-9813
  • Peer Reviewed
• [Presentation] B-cell memory generation in induced germinal center B cells. (2010)
  • Author(s): 北村大介
  • Organizer: The 2nd Synthetic Immunology Workshop.
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-12-17
• [Presentation] 抗原受容体シグナル伝達における新規膜貫通タンパク質CMTM7の役割 (2009)
  • Author(s): 宮崎敦子
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2009-12-09
• [Book] 生物学辞典 (2010)
  • Author(s): 石川統
  • Total Pages: 1634
  • Publisher: 東京化学同人
• [Book] 炎症・再生医学事典 (2009)
  • Author(s): 松島綱治
  • Total Pages: 572
  • Publisher: 朝倉書店
• [Remarks]
  • URL: http://www.rs.noda.tus.ac.jp/~ribsjm/kitamuralab/indexj.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗原特異的B細胞集団の製造方法 (2009)
  • Inventor(s): 北村大介, 野嶋卓也
  • Industrial Property Rights Holder: 東京理科大学
  • Industrial Property Number: 2009-251362
  • Filing Date: 2009-10-30