Nucleoredoxinファミリーによる活性酸素応答機構

• Project Area: Signaling functions of reactive oxygen species
• Project/Area Number: 21117510
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 船戸 洋佑 大阪大学, 蛋白質研究所, 助教 (60505775)
• Project Period (FY): 2009 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2010: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2009: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: nucleoredoxin / Wnt / Dishevelled / NRX / Fli-I / TRX

Research Abstract

代表者は幹細胞分化制御や発がんに重要なWnt/β-cateninシグナル伝達の新たな制御因子としてnucleoredoxin(NRX)を見出し、その機能を主として培養細胞を用いた実験系によって明らかにしてきた。また、個体レベルでのNRXの機能を明らかにするべく、NRX遺伝子ノックアウトマウスを作出し、骨や心臓の異常を伴い、周産期において致死でことを見出している。このNRX遺伝子ノックアウトマウスにおいて、NRXの結合因子であり、Wntシグナル伝達の必須構成因子である
Dishevelled(Dvl)のタンパク質量が顕著に減少していることが明らかとなった。NRX遺伝子ノックアウトマウスより採取した線維芽細胞(NRX-KO細胞)を用いた実験によって、本来Wntリガンド刺激によって上昇するDvlのユビキチン化が、NRX-KO細胞では恒常的に亢進していることが判明した。また、Dvlのユビキチン化に関わるE3複合体の構成因子KLHL12とDvlとの結合も、NRX-KO細胞では野生型細胞と比較して顕著に増大していた。精製蛋白質を用いた生化学的実験の結果、NRXはDvlとKLHL12との結合を拮抗的に阻害することによって、Dvlのユビキチン化を抑制していることを突き止めた。Dvlの蛋白質量が減少しているNRX-KO欠損細胞ではWnt刺激に応じたWnt/β-cateninシグナルの活性化が顕著に阻害されていた。Wnt/β-cateninシグナルの過度ないしは恒常的な活性化はがん化とも密接に関連しており、本研究で明らかとなったNRXによるDv1の安定性制御機構は、Wnt刺激に応じたWnt/β-cateninシグナルの活性化を適度なレベルに調節するために重要な役割を果たしていると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] An interaction between human Sec63 and nucleoredoxin may provide the missing link between the SEC63 gene and polycystic liver disease. (2011)
  • Author(s): Muller, L., Funato, Y.
  • Journal Title: FEBS letters Volume: 585 Pages: 595-600
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oligomeric peroxiredoxin I is an essential intermediate for p53 to activate MST1 kinase and apoptosis. (2011)
  • Author(s): Morinaka, A., Funato, Y.
  • Journal Title: Oncogene Volume: (掲載確定)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Redox regulation of Wnt signalling via nucleoredoxin (2010)
  • Author(s): Funato, Y.
  • Journal Title: Free Radical Research Volume: 44 Pages: 379-388
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nucleoredoxin negatively regulates Toll-like receptor 4 signaling via recruitment of flightless-I to myeloid differentiation primary response gene (88) (2010)
  • Author(s): Hayashi, T., Funato, Y.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 285 Pages: 18586-18593
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nucleoredoxin sustains Wnt/β-catenin signaling by retaining a pool of inactive dishevelled protein (2010)
  • Author(s): Funato, Y.
  • Journal Title: Current Biology Volume: 20 Pages: 1945-1952
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Redox regulation of Wnt signalling via nucleoredoxin (2010)
  • Author(s): Funato, Y.
  • Journal Title: Free Radical Research 44 Pages: 379-388
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A coated vesicle-associated kinase of 104kDa (CVAK104) induces lysosomal degradation of frizzled 5 (Fzd5) (2009)
  • Author(s): Terabayashi, T.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 284 Pages: 26716-26724
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discovery of candidate disease genes in ENU-induced mouse mutants by large-scale sequencing, including a splice-site mutation in nucleoredoxin (2009)
  • Author(s): Boles, M.K.
  • Journal Title: PLoS Genetics 5
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Nucleoredoxin regulates the intensity of the Wnt/β-catenin pathway through stabilization of Dishevelled (2010)
  • Author(s): 船戸洋佑
  • Organizer: 第62回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2010-05-20