Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
発達障害の病態を理解し、その治療法を開発することは、神経科学研究の大きな課題の一つである。発達障害の病態として、発達期のシナプスの成熟異常が考えられている。しかしながら従来の研究では、個々のシナプスの成熟異常を細胞まるごとで包括的に解析できていない。そこで本研究では、個体の脳内の１神経細胞でシナプスの成熟度を網羅的に理解するための方法を開発する。そのうえで、申請者がこれまでに開発した生体脳内ゲノム編集・分子イメージング技術SLENDR/vSLENDRなどと組み合わせて、発達障害の病態メカニズムを分子－シナプス－細胞の多階層レベルで構成的に理解することを目指す。
発達障害の病態を理解し、その治療法を開発することは、神経科学研究の大きな課題の一つである。発達障害の病態として、発達期のシナプスの成熟異常が考えられている。しかし従来の研究は、「細胞のごく一部のシナプスを対象とする研究」か「細胞全体の入出力の総和を解析する研究」である。ゆえに、シナプスレベルの理解と細胞レベルでの理解には、依然として階層（スケール）のギャップが存在している。そこで本研究では、この階層のギャップを埋める新たなアプローチを創出し、個体の脳内の１神経細胞で数千個のシナプスの成熟度を網羅的に理解できるようにする。そのうえで、申請者がこれまでに開発した生体脳内ゲノム編集・分子イメージング技術SLENDR/vSLENDR、生体脳でのモザイク病態細胞モデリング技術、およびSLENDR/vSLENDR用の豊富なゲノム編集ライブラリーを有効に組み合わせることで、発達障害の病態メカニズムを分子－シナプス－細胞のマルチスケールで一気通貫に理解することを目指した。２０２２年度は、興奮性シナプス伝達の担い手であるグルタミン酸受容体に着目し、生体脳内ゲノム編集・分子イメージング技術「SLENDR/vSLENDR」および最先端の化学ラベリング技術を駆使して、細胞膜表面および細胞内プールに存在する内在性のグルタミン酸受容体の各サブユニットを区別して標識できるようにした。具体的には、各サブユニットをラベルするためのゲノム編集コンストラクトを子宮内電気穿孔法でマウスに投与してゲノム編集によるノックインを行い、大脳皮質でAMPA型グルタミン酸受容体およびNMDA型グルタミン酸受容体の各サブユニットが樹状突起スパインのヘッドに集積していることを確認した。大脳皮質内の１神経細胞で１０００個以上の各シナプスでのグルタミン酸受容体の定量を行える目途がついた。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2023 2022 2021
All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Peer Reviewed: 3 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results, Invited: 5 results)
Journal of the American Chemical Society
Volume: 144 Issue: 43 Pages: 19778-19790
10.1021/jacs.2c06397
ブレインサイエンス・レビュー
Volume: 2022 Pages: 61-77
臨床精神医学
Volume: 51 Pages: 1319-1323
