Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
NLGN3はシナプス後部のオーガナイザーであり、NRXN1-3（古典経路）およびPTPRD（非古典経路）を介してシナプスを誘導する。これまでに、古典経路が減弱すると社会性発達が促進され、非古典経路が減弱すると社会性発達が抑制されることが明らかになっている。本研究ではNLGN3の古典経路と非古典経路によるシナプス誘導バランスの変調を端緒として引き起こされる社会性関連病態について、タンパク質の構造・シナプス・神経回路・行動に至るまでの各階層からそのメカニズムを包括的に理解する。
前年度までにシナプスの分化誘導を担う細胞接着分子Neuroligin 3 (NLGN3)がNeurexin (NRXN)1-3およびPTPRDと競合的に相互作用し、そのバランス関係によって社会性が調節されることを示した。特に、PTPRDとの結合を選択的に遮断したNLGN3変異体マウス(Nlgn3-mf系統）成体では社会性行動が減少していた。この社会性の低下を引き起こす原因を探索するために、若齢のNlgn3-mf系統マウスの社会性認知機能と報酬認知機能について調べた。その結果、Nlgn3-mf系統マウスは野生型マウスと同程度のマウス個体識別能を持つものの、社会的動機付けに異常が認められた。一方、NRXN1-3との結合を選択的に遮断したNLGN3変異体マウス(Nlgn3-hse系統）では社会性認知機能、社会的動機付けいずれにも同腹野生型マウスとの間で差異を認めなかった。従って、Nlgn3-mf系統マウスの社会性行動の低下は社会的動機付けの低下に起因することが考えられた。PTPRDはNLGN3のほかに様々なシナプス後部接着分子と結合する。それらPTPRDのシナプス後部リガンドは互いに競合してシナプスを誘導する。ゲノム編集技術を用いてこの競合関係を壊してシナプス誘導バランスを選択的に改変したモデルマウス系統を作出した。このマウス系統では大脳皮質において興奮性、抑制性シナプス形成のバランスが大きく変化していた。また、行動バッテリー試験を行ったところ、不安様行動の亢進、社会性の低下、自発運動の減少、抗うつ行動の亢進、感覚鈍磨などの解析したほぼ全ての行動指標に異常が認められた。シナプスオーガナイザーによるシナプス誘導バランスの調節が神経回路発達と行動制御に重要な役割を担うことが示された。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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生体の科学
Volume: 74 Pages: 8-12
Cell Reports
Volume: 39 Issue: 1 Pages: 110624-110624
10.1016/j.celrep.2022.110624
生化学
Volume: 96 Pages: 845-851
Nature Communications
Volume: 12 Issue: 1 Pages: 6767-6767
10.1038/s41467-021-27080-3
FEBS Journal
Volume: - Issue: 24 Pages: 6913-6926
10.1111/febs.15666
https://www.ils.u-toyama.ac.jp
http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/kousei/pg157.html
http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/index.html
