シグナル伝達改変技術を駆使した精神疾患モデルマウスの病態介入

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 21H00196
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 貝淵 弘三 藤田医科大学, 医科学研究センター, 教授 (00169377)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2022: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2021: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
• Keywords: うつ病 / 報酬回路 / 細胞内シグナル伝達 / 蛋白質リン酸化 / 細胞膜興奮 / シグナル伝達 / KCNQ2 / リン酸化 / 情動 / 細胞内シグナル解析 / 報酬行動 / 細胞種特異的 / 精神疾患 / 統合失調症

Outline of Research at the Start

本研究では精神機能を制御するシグナル伝達経路に着目し、光/化学活性制御型キナーゼや疾患モデルマウスを用いて病態に関与する脳領域や細胞内シグナル伝達を解明する。本研究課題にあたり研究代表者は、次の3 つの課題解明を目的とする:１)シグナル伝達改変AAV ベクターを用いた統合失調症モデルマウスの病態改善、２）報酬シグナル改変によるうつ病モデルマウスの病態改善、３）抗うつ・非定型抗精神病薬の脳部位別イメージング解析。これらの解析から精神疾患の分子病態基盤を多階層レベルで統合的に理解することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

脳深部に位置する側坐核は”やる気“を生み出す元となる報酬学習に重要な役割を果たしています。近年の研究では、側坐核の活動が低下することがうつ病の発症に関与している可能性が示唆されているものの、その活動制御機構については不明な点が多く存在する。報酬刺激時に放出される神経伝達物質ドーパミンは、側坐核の神経細胞の興奮性を高めることが知られている。研究グループは、1型ドーパミン受容体（D1R）の刺激によりリン酸化が増加するタンパク質を100種類以上同定した。そして、D1Rのシグナル伝達経路を絞り込み、ドーパミンがPKA/Rap1/ERK経路を介してD1R-MSNの発火率を高め、報酬行動を促進することを見出した。さらにERKはKCNQ2を直接リン酸化し、自身のチャネル活性を負に制御する。これにより、側坐核の神経細胞の興奮性が高まることでコカインによる報酬行動が誘発されることを突き止めた(Tsuboi et al, Cell Rep, 2022)。また、アセチルコリンは、学習、認知、情動行動に重要な役割を担っています。ムスカリン性アセチルコリン受容体(M1R)は、忌避に対する学習と行動を制御するが、その分子基盤は不明であった。M1RはPKCの活性化を介してβ-PIXのリン酸化を亢進させる。リン酸化したβ-PIXはPAKを活性化させることで忌避学習を制御することを明らかにした。次に認知症治療薬ドネペジルを投与した薬理モデルマウスを用いてシグナル伝達解析を行った。ドネペジルはM1R-PKC-β-PIX経路を介してPAKを活性化し、忌避学習や記憶を促進させた。これらの結果から、M1R-PKC-β-PIX-Rac-PAK経路はアセチルコリンの下流シグナルとして忌避学習や記憶を調節することが分かった(Yamahashi et al, Mol Psychiatry, 2022)。これらの研究成果から、情動行動を制御するシグナル伝達経路の活性を制御することが、うつ病などの報酬回路の異常を伴う精神疾患の創薬ターゲットとなる可能性が示唆されました。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Phosphorylation Signals Downstream of Dopamine Receptors in Emotional Behaviors: Association with Preference and Avoidance (2022)
  • Author(s): Zhang X, Tsuboi D, Funahashi Y, Yamahashi Y, Kaibuchi K, Nagai T.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 19 Pages: 11643-11643
  • DOI: 10.3390/ijms231911643
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dopamine drives neuronal excitability via KCNQ channel phosphorylation for reward behavior (2022)
  • Author(s): Tsuboi Daisuke、Otsuka Takeshi、Shimomura Takushi、Faruk Md Omar、Yamahashi Yukie、Amano Mutsuki、Funahashi Yasuhiro、Kuroda Keisuke、Nishioka Tomoki、Kobayashi Kenta、Sano Hiromi、Nagai Taku、Yamada Kiyofumi、Tzingounis Anastasios V.、Nambu Atsushi、Kubo Yoshihiro、Kawaguchi Yasuo、Kaibuchi Kozo
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 40 Issue: 10 Pages: 111309-111309
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111309
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phosphoproteomic of the acetylcholine pathway enables discovery of the PKC-β-PIX-Rac1-PAK cascade as a stimulatory signal for aversive learning (2022)
  • Author(s): Yamahashi Y, Lin YH, Mouri A, Iwanaga S, Kawashima K, Tokumoto Y, Watanabe Y, Faruk MO, Zhang X, Tsuboi D, Nakano T, Saito N, Nagai T, Yamada K, Kaibuchi K.
  • Journal Title: Molecular Psychiatry Volume: 27 Issue: 8 Pages: 3479-3492
  • DOI: 10.1038/s41380-022-01643-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] KANPHOS: A Database of Kinase-Associated Neural Protein Phosphorylation in the Brain (2021)
  • Author(s): Ahammad Rijwan Uddin、Nishioka Tomoki、Yoshimoto Junichiro、Kannon Takayuki、Amano Mutsuki、Funahashi Yasuhiro、Tsuboi Daisuke、Faruk Md. Omar、Yamahashi Yukie、Yamada Kiyofumi、Nagai Taku、Kaibuchi Kozo
  • Journal Title: Cells Volume: 11 Issue: 1 Pages: 47-47
  • DOI: 10.3390/cells11010047
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Muscarinic signaling regulates voltage‐gated potassium channel KCNQ2 phosphorylation in the nucleus accumbens via protein kinase C for aversive learning (2021)
  • Author(s): Faruk Md. Omar、Tsuboi Daisuke、Yamahashi Yukie、Funahashi Yasuhiro、Lin You‐Hsin、Ahammad Rijwan Uddin、Hossen Emran、Amano Mutsuki、Nishioka Tomoki、Tzingounis Anastasios V、Yamada Kiyofumi、Nagai Taku、Kaibuchi Kozo
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 160 Issue: 3 Pages: 325-341
  • DOI: 10.1111/jnc.15555
  • Peer Reviewed / Open Access