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精神疾患のヒトES細胞モデルを用いたマルチスケール解析

Publicly Offered Research

Project AreaConstructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
Project/Area Number 21H00202
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

内匠 透  神戸大学, 医学研究科, 教授 (00222092)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Keywords精神疾患 / コピー数多型 / ES細胞 / 1細胞解析 / 脳オルガノイド
Outline of Research at the Start

これまで取り組んできたマウスES細胞モデル研究をヒトES細胞に展開する事、またオルガノイド技術を取り入れる事で、ヒトでの病態生理的な解析に近づく事が期待される。特にCNVとしてヒト染色体1q21.1領域に焦点をあてる。1q21.1欠失、重複は、共通症状として、てんかんの他、それぞれ欠失は小頭症・統合失調症、重複は大頭症・自閉症と遺伝子発現依存的に異なる表現型を示す事が知られている。本ヒトES細胞・オルガノイドモデルの形態、機能、オミックス等の多面的な解析により遺伝子発現依存的な病態を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

次世代染色体工学的手法を用いて、1q21.1欠失、重複CNVを有するヒトES細胞モデルを作製した。ヒトES細胞をNPCオルガノイドに分化させ、形態的特徴を観察した。1q欠失及び重複NPCオルガノイドは、CTRLと比較して、それぞれ有意に小さくまたは大きくなり、臨床データ(小頭症、大頭症)と一致する結果が得られた。1q21.1CNVが分化パターンと遺伝子発現プロファイルに影響を与えるかどうかを、免疫組織化学及びRT-qPCRによって調べた。1q欠失では神経細胞の成熟が促進され、1q重複ではNPC段階から成熟が減速した。ヒトES細胞モデル由来の2次元神経細胞の自発的な電気活動を、多電極アレイを用いて検討した結果、1q21.1CNV神経細胞は、興奮性の高い電気的特性を示した。NPCオルガノイドを用いて単一細胞RNA配列解析を行った。NPCオルガノイドにおける遺伝子発現データセットのエンリッチメント解析として、各CNVとコントロール(CTRL)の間で発現量の異なる遺伝子(DEGs)を抽出し、バイオインフォマティクス解析を行った。(1) 疾患オントロジー解析:1q21.1CNVは、精神神経疾患だけでなく、末梢臓器の様々な疾患で見られる症状を示すが、それらと一致した疾患用語が見出された。(2) NSCクラスター別のジーンオントロジー(GO)解析: 1q欠失のup-DEGの中には、3カテゴリー全てにGABA関連の用語が見いだされた。また、パスウェイ解析から1q欠失はこの時期すでに神経細胞への分化が始まっており、1q重複はまだ幹細胞の状態を維持していることが示唆された。(3) GABA及びグルタミン酸作動性神経伝達関連遺伝子の解析:GABA関連遺伝子の多くは1q欠失で濃縮されていた。グルタミン酸作動性遺伝子に関しては、1q21.1両CNVともにCTRLと同様の発現変化を示した。これらの結果は、1q欠失細胞はより成熟した状態でGABA作動性成分が多く、1q重複細胞はより未分化・増殖性状態でグルタミン酸作動性成分が多いことを示唆している。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (24 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 7 results) Presentation (13 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 12 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] An old model with new insights: endogenous retroviruses drive the evolvement toward ASD susceptibility and hijack transcription machinery during development2023

    • Author(s)
      Lin Chia-Wen、Ellegood Jacob、Tamada Kota、Miura Ikuo、Konda Mikiko、Takeshita Kozue、Atarashi Koji、Lerch Jason P.、Wakana Shigeharu、McHugh Thomas J.、Takumi Toru
    • Journal Title

      Molecular Psychiatry

      Volume: in press Issue: 5 Pages: 1932-1945

    • DOI

      10.1038/s41380-023-01999-z

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Virtual reality-based real-time imaging reveals abnormal cortical dynamics during behavioral transitions in a mouse model of autism2023

    • Author(s)
      Nakai Nobuhiro、Sato Masaaki、Yamashita Okito、Sekine Yukiko、Fu Xiaochen、Nakai Junichi、Zalesky Andrew、Takumi Toru
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: - Issue: 4 Pages: 112258-112258

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112258

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A common pathologic mechanism across cellular origins underlies systemic immune dysregulation in an idiopathic autism mouse model.2022

    • Author(s)
      Lin C-W, Septyaningtrias DE, Chao H-W, Konda M, Atarashi K, Takeshita K, Tamada K, Nomura J, Sassagawa Y, Tanaka K, Nikaido I, Honda K, McHugh TL, Takumi T
    • Journal Title

      Mol Psychiatr

      Volume: in press Issue: 8 Pages: 3343-3354

    • DOI

      10.1038/s41380-022-01566-y

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    • Author(s)
      Imamura K, Takumi T
    • Journal Title

      Neurobiol Sleep Circadian Rhythms

      Volume: 13 Pages: 100083-100083

    • DOI

      10.1016/j.nbscr.2022.100083

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  • [Journal Article] Optogenetic Approaches to Understand the Neural Circuit Mechanism of Social Deficits Seen in Autism Spectrum Disorders2021

    • Author(s)
      Nakai Nobuhiro、Overton Eric T. N.、Takumi Toru
    • Journal Title

      Adv Exp Med Biol

      Volume: 1293 Pages: 523-533

    • DOI

      10.1007/978-981-15-8763-4_36

    • ISBN
      9789811587627, 9789811587634
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    • Author(s)
      Nomura Yoshiko、Nomura Jun、Kamiguchi Hiroyuki、Nishikawa Toru、Takumi Toru
    • Journal Title

      Neuroscience Research

      Volume: N/A Pages: 114-123

    • DOI

      10.1016/j.neures.2021.03.005

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  • [Journal Article] Cranioplastic Surgery and Acclimation Training for Awake Mouse fMRI2021

    • Author(s)
      Tsurugizawa Tomokazu、Tamada Kota、Debacker Clement、Zalesky Andrew、Takumi Toru
    • Journal Title

      BIO-PROTOCOL

      Volume: 11 Issue: 7 Pages: 1-9

    • DOI

      10.21769/bioprotoc.3972

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    • Author(s)
      Tamada K, Fukumoto K, Toya T, Nakai N, Awasthi JR, Tanaka S, Okabe S, Spitz F, Saitow F, Suzuki H, Takumi T
    • Journal Title

      Nat Commun

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 4506-4506

    • DOI

      10.1038/s41467-021-24359-3

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Molecular signatures from multi-omics of autism spectrum disorders and schizophrenia.2021

    • Author(s)
      Nomura J, Mardo M, Takumi T
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 159 Issue: 4 Pages: 647-659

    • DOI

      10.1111/jnc.15514

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Comprehensive topographical map of the serotonergic fibers in the male mouse brain2020

    • Author(s)
      Awasthi Janak R.、Tamada Kota、Overton Eric T. N.、Takumi Toru
    • Journal Title

      Journal of Comparative Neurology

      Volume: 529 Issue: 7 Pages: 1391-1429

    • DOI

      10.1002/cne.25027

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  • [Presentation] Neurobiology of social behavior2023

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      第100回日本生理学会大会
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      Toru Takumi
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      ISN-APSN Meeting
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      内匠透
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      内匠透
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      BPCNPNPPP4学会合同年会、第44回日本生物学的精神医学会年会、第32回日本臨床精神神経薬理学会年会、第52回日本神経精神薬理学会年会、第6回日本精神薬学会・学術集会
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    • Author(s)
      野村芳子、野村淳、内匠透
    • Organizer
      BPCNPNPPP4学会合同年会、第44回日本生物学的精神医学会年会、第32回日本臨床精神神経薬理学会年会、第52回日本神経精神薬理学会年会、第6回日本精神薬学会・学術集会
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      内匠 透
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    • Author(s)
      Chia-wen Lin, Toru Takumi
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      Neuroscience 2022
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  • [Presentation] Towards understanding of the pathophysiology of autism2022

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      Toru Takumi
    • Organizer
      1st KULOS symposium
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 自閉症学―細胞・マウスモデルから病態に迫るー2021

    • Author(s)
      内匠透
    • Organizer
      第63回日本小児神経学会学術集会
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    • Invited
  • [Book] 「心の病」の脳科学 なぜ生じるのか、どうすれば治るのか2023

    • Author(s)
      林(高木) 朗子、加藤 忠史
    • Total Pages
      288
    • Publisher
      講談社
    • ISBN
      9784065283639
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2023-12-25  

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