Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
本研究においては、大脳皮質の中でも特に思春期に発達することを見出している5層ニューロンに着目し、微細構造の3Dアトラス作成を通して、統合失調症関連因子がニューロンの微細形態や機能に及ぼす影響を明らかにする。具体的には、興奮性・抑制性シナプスやその他のチャネル等を蛍光標識し、CRISPR/Cas9を用いた遺伝子操作によるこれらの分布の異常を見出す。脳標本は独自に開発した透明化超解像イメージングを用いて観察する。これによって、統合失調症の神経細胞レベルでの病態解明を目指す。
我々の精神活動は、遺伝子の階層から細胞、神経回路、組織・臓器、個体間のレベルまで様々な階層の相互作用の結果として生じる。近年、遺伝子の階層に関しては、多くの遺伝子が精神疾患リスク因子として同定されたが、個々の遺伝子変異がどのようにニューロンの形態や機能に異常をもたらし、行動レベルの破綻をもたらすのかは明らかになっていない。ニューロンにおいては、個々のシナプスの大きさが100 nm～1 umのスケールである一方、樹状突起や軸索をmmのスケールに亘って伸ばしており、従来、その全体像を記述することは容易ではなかった。そこで、申請者は個々のシナプスの形態をニューロン全体に亘って正確に記述するための手法として、透明化超解像イメージングを独自に確立した（Cell Rep, 2016）。この手法を用いてマウス大脳皮質錐体細胞におけるスパイン分布の包括的解析を行ったところ、思春期特異的に劇的にスパイン密度が増える領域（尖端樹状突起中央部）が存在することが明らかになった。そこで本研究では、5層ニューロンの微細構造の3Dアトラス作成を通して、統合失調症関連因子がニューロンの微細形態や機能に及ぼす影響を検討した。schnurri-2 KO、NR1 KO、Setd1a KO、ドミナントネガティブDISC1、のいずれにおいても思春期におけるスパイン形成が損なわれていることが判明した。また、ヒゲ除去の実験から、この過程には感覚経験が必要であることが判明した。さらに、このスパイン密度増加と樹状突起スパイク生成の関係について、現在脳スライスを用いた検討を行っている。以上の結果から、思春期には、スパインの除去ではなく、スパイン形成不全が生じることで統合失調症の何らかの異常につながっている可能性が示唆される。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Open Access: 4 results, Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results, Invited: 4 results) Remarks (2 results)
bioRxiv
Volume: - Pages: 512984-512984
10.1101/2022.10.20.512984
Cell Reports
Volume: 35 Issue: 12 Pages: 109276-109276
10.1016/j.celrep.2021.109276
BIO-PROTOCOL
Volume: 11 Issue: 12
10.21769/bioprotoc.4055
Frontiers in Neuroanatomy
Volume: 15 Pages: 0-1
10.3389/fnana.2021.760063
https://www.lab.med.kyushu-u.ac.jp/dn/
