覚醒剤急性中毒によって異常行動が発現する病態生理機構のマルチスケール解析

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 21H00212
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 高田 則雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50415212)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2022: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2021: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: ドーパミン / 光ファイバー測光装置 / 強化学習 / マウス / fMRI / 覚醒剤 / 蛍光観察 / GRAB

Outline of Research at the Start

精神刺激薬は濃度依存的に特徴的な行動を誘発する。実際に精神刺激薬投与後の行動だけから、投与した薬剤の種類や濃度を推定した報告がある（Nature Neurosci, 23(11)1433-43, 2020）。同一の薬剤が異なる病態を生じさせる仕組みは何か？本研究では覚醒剤投与時の脳内ドーパミン動態を主軸として、ドーパミン分子の動態と全脳回路活動、行動との関係性を解明する。覚醒剤の病態生理を、複数の階層（分子・回路・行動）同士の関係性の破綻として理解する試みである。

Outline of Annual Research Achievements

精神刺激薬は濃度依存的に定型的な異常行動を誘発する。たとえば低用量の覚醒剤を急性投与するとマウスは走り回るが（移所運動量の増加）、高用量では1か所に留まって舐める、嗅ぐなどを強迫的に繰り返す（常同行動）。同一の薬剤が異なる病態を生じる仕組みは何か？覚醒剤は線条体のドーパミン（DA）濃度を上昇させる。申請者は独自に開発した「光ファイバー測光装置」を活用してマウス線条体の細胞外DA濃度の計測に成功した。線条体のDA動態が動物行動に及ぼす作用をまず理解するため、レバー押し課題最中のマウスの線条体 DA濃度を蛍光観察した。その結果、レバーを押した後に得られる報酬への期待が大きいほど、報酬を得られなかった場合の線条体におけるDA濃度の低下幅が大きいことを実証し、ガッカリを表現する脳内機構として提案した(European Journal of Neuroscience 2023 DOI:10.1111/ejn.15945)。さらにこの系を活用し、覚醒剤が行動変容へ及ぼす計算論的役割を強化学習モデルを用いて検証している（論文執筆中)。これらと並行して、マウスのfMRI撮像最中にDA濃度を蛍光観察する系を構築済みであり、全脳活動とDA動態との同時計測に取り組んでいる。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Slow‐rising and fast‐falling dopaminergic dynamics jointly adjust negative prediction error in the ventral striatum (2023)
  • Author(s): Shikano Yu、Yagishita Sho、Tanaka Kenji F.、Takata Norio
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience Volume: in press Issue: 12 Pages: 4502-4522
  • DOI: 10.1111/ejn.15945
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pupil Dynamics-derived Sleep Stage Classification of a Head-fixed Mouse Using a Recurrent Neural Network (2023)
  • Author(s): Kobayashi Goh、Tanaka Kenji F.、Takata Norio
  • Journal Title: The Keio Journal of Medicine Volume: 72 Issue: 2 Pages: 44-59
  • DOI: 10.2302/kjm.2022-0020-OA
  • ISSN: 0022-9717, 1880-1293
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oscillatory Population-Level Activity of Dorsal Raphe Serotonergic Neurons Is Inscribed in Sleep Structure (2022)
  • Author(s): Kato Tomonobu、Mitsukura Yasue、Yoshida Keitaro、Mimura Masaru、Takata Norio、Tanaka Kenji F.
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 42 Issue: 38 Pages: 7244-7255
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2288-21.2022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rhythmic activation of excitatory neurons in the mouse frontal cortex improves the prefrontal cortex mediated cognitive function (2022)
  • Author(s): Hazra Debabrata、Yoshinaga Satoshi、Yoshida Keitaro、Takata Norio、Tanaka Kenji F、Kubo Ken-ichiro、Nakajima Kazunori
  • Journal Title: Cerebral Cortex Volume: － Issue: 23 Pages: 5243-5258
  • DOI: 10.1093/cercor/bhac011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dysfunction of parvalbumin-expressing cells in the thalamic reticular nucleus induces cortical spike-and-wave discharges and an unconscious state (2022)
  • Author(s): Abdelaal Manal S.、Midorikawa Mitsuharu、Suzuki Toru、Kobayashi Kenta、Takata Norio、Miyata Mariko、Mimura Masaru、Tanaka Kenji F.
  • Journal Title: Brain Communications Volume: 4 Issue: 2 Pages: 1-17
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcac010
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chronic social defeat stress impairs goal-directed behavior through dysregulation of ventral hippocampal activity in male mice (2021)
  • Author(s): Yoshida Keitaro、Drew Michael R.、Kono Anna、Mimura Masaru、Takata Norio、Tanaka Kenji F.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 46 Issue: 9 Pages: 1606-1616
  • DOI: 10.1038/s41386-021-00990-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Flexible annotation atlas of the mouse brain: combining and dividing brain structures of the Allen Brain Atlas while maintaining anatomical hierarchy (2021)
  • Author(s): Takata Norio、Sato Nobuhiko、Komaki Yuji、Okano Hideyuki、Tanaka Kenji F.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 6234-6234
  • DOI: 10.1038/s41598-021-85807-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Optical manipulation of local cerebral blood flow in the deep brain of freely moving mice (2021)
  • Author(s): Abe Yoshifumi、Kwon Soojin、Oishi Mitsuhiro、Unekawa Miyuki、Takata Norio、Seki Fumiko、Koyama Ryuta、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Masamoto Kazuto、Tomita Yutaka、Okano Hideyuki、Mushiake Hajime、Tanaka Kenji F.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 36 Issue: 4 Pages: 109427-109427
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109427
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The dopamine dip amplitude is a quantitative measure of disappointment (2021)
  • Author(s): Shikano Yu、Yagishita Sho、Tanaka Kenji F.、Takata Norio
  • Journal Title: bioRxiv Volume: 20210723 Pages: 1-53
  • DOI: 10.1101/2021.07.23.453499
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oscillatory population-level activity of dorsal raphe serotonergic neurons sculpts sleep structure (2021)
  • Author(s): Kato Tomonobu、Mitsukura Yasue、Yoshida Keitaro、Mimura Masaru、Takata Norio、Tanaka Kenji F.
  • Journal Title: bioRxiv Volume: 20211120 Pages: 1-45
  • DOI: 10.1101/2021.11.19.469231
• [Presentation] オペラント課題中の腹外側線条体ドパミン濃度の計測と報酬予測誤差の推定 (2022)
  • Author(s): 井原慶子、鹿野悠、柳下祥、田中謙二、高田則雄
  • Organizer: NEURO2022
• [Presentation] 頭蓋固定下マウスにおける瞳孔動態を用いた再帰型深層学習モデルによる睡眠覚醒状態推定 (2022)
  • Author(s): 小林剛、田中謙二、高田則雄
  • Organizer: NEURO2022
• [Presentation] 雌への注意 --視床網様核が司る交尾行動成立への影響-- (2022)
  • Author(s): 稲森俊之介、高田則雄、田中謙二
  • Organizer: NEURO2022
• [Presentation] A novel oscillatory activity of the thalamic reticular nucleus and its relation to resting state networks of the brain (2021)
  • Author(s): Norio Takata
  • Organizer: ISMRM 28th annual meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] GRABセンサーを用いたオペラント条件付け中の腹外側線条体ドーパミン濃度変化の解析 (2021)
  • Author(s): 鹿野悠、田中謙二、高田則雄
  • Organizer: 第44回日本神経科学会
• [Presentation] 全脳と微小神経核の活動同時可視化による脳領域間機能的結合性の解析 (2021)
  • Author(s): 高田則雄、小牧裕司、三村將、岡野栄之、田中謙二
  • Organizer: 第49回可視化情報シンポジウム
  • Invited
• [Book] Annual Review神経 2022 ：第二章「視床網様核のコア／シェル構造と多様な入出力線維」 (2022)
  • Author(s): 高田則雄、稲森俊之介
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 中外医学社