Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
我々は、精神疾患の分子病態を明らかにすべく、患者神経細胞が解析可能となるiPS細胞関連技術を用いた研究を実施してきました。特に、精神疾患の理解には、病態に直結する効果サイズが大きいと考えられる変異を１つ１つ、地道に解析することが重要であると考えています。本研究では、疾患との関連性が強く示唆されている3q29領域欠失及びPOGZのde novo変異(Q1042R変異)により引き起こされる精神疾患の分子病態を、患者由来のiPS細胞や対応する疾患モデルマウスを用いて、詳細に明らかにします。
これまでの研究で3q29欠失変異やPOGZ点変異により神経細胞の分化・発達異常および精神行動に障害が生じることを見いだしているが、その詳細な分子メカニズムは未解明であり、本研究では、その分子メカニズムを包括的に明らかにする計画である。具体的には、①分子神経科学的手法による神経機能の解析、および②電気生理学的手法による神経機能解析を包括的に実施し、患者iPS神経細胞の機能異常を明らかにする。さらに、トランスオミクス解析等、種々の解析により分子仮説を導きだし、その詳細な分子基盤を明らかにする計画である。本年度は、POGZ遺伝子座にde novo点突然変異を持つ患者から樹立したiPS細胞由来分化神経細胞を用いた解析をさらに推進した。具体的には、POGZ変異がタンパク質の挙動に与える影響を調べることを目的として、患者iPS細胞由来神経幹細胞を神経細胞へと分化させたサンプルを用いて、網羅的リン酸化プロテオミクス解析を実施した。その結果、iPS細胞由来の幼若神経細胞において、POGZ変異により、神経幹細胞から神経細胞への分化に重要であることが示唆されている分化関連シグナルを仲介する分子群のリン酸化レベルが低下していることが明らかになった。また、神経幹細胞が神経細胞ではなく、その他の神経系の細胞へと異常に分化してしまうことを示唆するデータを得た。今年度の結果から、POGZ変異により、広範な分化関連シグナルに異常が生じることが示唆された。この結果は、同定したリン酸化タンパク質が関与するシグナルネットワークを包括的に明らかにすることにより、POGZ変異の分子病態の一端が明らかになる可能性を示唆するものである。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2023 2022 2021
All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results, Peer Reviewed: 7 results, Open Access: 7 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results, Invited: 3 results)
Cell Reports
Volume: 42 Issue: 3 Pages: 112149-112149
10.1016/j.celrep.2023.112149
Peptides
Volume: 161 Pages: 170940-170940
10.1016/j.peptides.2023.170940
Frontiers in Oncology
Volume: 12 Pages: 852358-852358
10.3389/fonc.2022.852358
Molecular Brain
Volume: 15 Issue: 1 Pages: 26-26
10.1186/s13041-022-00915-w
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 605 Pages: 45-50
10.1016/j.bbrc.2022.03.058
Neuroscience Research
Volume: 175 Pages: 46-52
10.1016/j.neures.2021.08.002
Translational Psychiatry
Volume: 11 Issue: 1 Pages: 548-548
10.1038/s41398-021-01676-1
