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Multi-scale understanding of mental disorder by astrocyte manipulation

Publicly Offered Research

Project AreaConstructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
Project/Area Number 21H00220
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

長井 淳  国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (60892586)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Keywordsグリア / アストロサイト / 柔軟性 / 精神 / 病態 / 神経 / 行動
Outline of Research at the Start

慢性的なストレス暴露による引き起こされる精神病態のメカニズム理解は急務である。大うつ病患者ではアストロサイトの機能を担う分子の発現低下が報告され続けているが、精神病態とアストロサイト直接的な因果関係について詳細に解析されていない。本研究では、アストロサイトシグナルを遺伝学的に操作できる新規ツールを利活用し、アストロサイトが動物行動に与える影響およびその分子メカニズムをマウスにおいて解析する。

Outline of Annual Research Achievements

高度情報化・複雑化する現代社会において、ストレスがうつ様行動など動物行動の変容を引き起こすメカニズムの解明は重要な生物学的課題である。ストレスに応答して脳内で上昇するノルアドレナリンなどの神経修飾因子は、神経細胞への影響が広く研究されているが、グリア細胞の一種であるアストロサイトに対しても作用する。しかし、神経修飾因子が引き起こすアストロサイトGPCRシグナルの詳細な機能については未解明な点が多く残されている。本研究課題は、認知柔軟性の欠落に代表される精神病態とアストロサイトの間に存在しうる直接的な因果関係について理解するため、まずはマウスの脳においてアストロサイトのGPCRシグナルを増強・低減することによってこのシグナルの回路・行動レベルの影響を解析することを目的とした。二年度目における今年度は、この目的を達成するためにウイルス遺伝工学やカルシウムイメージング法を基軸に、アストロサイト特異的Gq共役型GPCRシグナリングの賦活化及び遮断を用いて、認知柔軟性を評価し、そのメカニズムに迫った。主に、(1)認知柔軟性が失われたマウスでは前頭皮質アストロサイトGq-GPCRのリガンド濃度を低下さえること、(2)前頭皮質アストロサイト特異的なGq-GPCRシグナリング操作は認知柔軟性を損なわせること、(3)Gq-GPCRシグナル操作前後のアストロサイトの発現分子を網羅的に解析した結果、多数の遺伝子発現変化が観察されたことを発見した。以上の3点から、アストロサイトGqシグナルは認知柔軟性に必要である可能性を示唆した。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] GPCR-mediated calcium and cAMP signaling determines psychosocial stress susceptibility and resiliency2023

    • Author(s)
      Inaba Hiromichi、Li Haiyan、Kawatake-Kuno Ayako、Dewa Ken-ichi、Nagai Jun、Oishi Naoya、Murai Toshiya、Uchida Shusaku
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 9(14) Issue: 14

    • DOI

      10.1126/sciadv.ade5397

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Specific and behaviorally consequential astrocyte Gq GPCR signaling attenuation in vivo with iβARK2021

    • Author(s)
      Nagai Jun、Bellafard Arash、Qu Zhe、Yu Xinzhu、Ollivier Matthias、Gangwani Mohitkumar R.、Diaz-Castro Blanca、Coppola Giovanni、Schumacher Sarah M.、Golshani Peyman、Gradinaru Viviana、Khakh Baljit S.
    • Journal Title

      Neuron

      Volume: 109(14) Issue: 14 Pages: 2256-2274.e9

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2021.05.023

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Behavioral physiology with new perturbation and dissection tools for astrocytes.2022

    • Author(s)
      Jun Nagai
    • Organizer
      第95回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Behavioral physiology with new perturbation and dissection tools for astrocytes.2022

    • Author(s)
      Jun Nagai
    • Organizer
      第99回日本生理学会大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Exploring astrocyte roles in top-down regulation of behavior.2022

    • Author(s)
      Jun Nagai
    • Organizer
      The 25th Annual Meeting of the Korean Society for Brain and Neural Sciences
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Behaviorally-specialized astrocyte ensembles.2022

    • Author(s)
      Jun Nagai
    • Organizer
      Neuro2022
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] アストロサイトGPCRシグナルを標的とした神経変性疾患治療の可能性.2022

    • Author(s)
      Jun Nagai
    • Organizer
      第41回日本認知症学会学術集会・第37回日本老年精神医学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Synaptic reorganization by astrocytes in matured brains2021

    • Author(s)
      Jun Nagai
    • Organizer
      44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Manipulation tool developments to study behavioral consequences of astrocyte signaling in vivo2021

    • Author(s)
      Jun Nagai
    • Organizer
      The 44th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Improved tools to dissect and manipulate astrocyte signaling: insights into cognition and emotion2021

    • Author(s)
      Jun Nagai
    • Organizer
      The 95th Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Behavioral physiology with new perturbation and dissection tools for astrocytes2021

    • Author(s)
      Jun Nagai
    • Organizer
      The 99th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2023-12-25  

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