精子インテグリティに関わる脂質分子の解明

• Project Area: Ensuring integrity in gametogenesis
• Project/Area Number: 21H00228
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 河野 望 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (50451852)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 精子完成 / TPCL

Outline of Research at the Start

本研究では、①精子細胞におけるTPCL の産生機構の解明と②TPCLの精子形成における作用メカニズムの解明をするとともに、Imaging MS 等の脂質分析技術を駆使して③精子形成に特徴的な脂質の同定とその作用を包括的に解明することを目的とし、最終的にin vitro 精子形成系の構築に脂質の側面から貢献する。

Outline of Annual Research Achievements

1. 精子細胞におけるTPCLの産生機構の解明：精巣の小胞体-ミトコンドリア近接領域（mitochondria associated membrane, MAM） 画分においてカルジオリピン合成活性が存在することをこれまでに見出している。本年度はカルジオリピン合成活性を担う精子細胞特異的遺伝子を同定し、その産物がMAMに局在することを、細胞レベル、マウス個体レベルで明らかにした。またTPCL合成酵素の一つは非AUGコドンを利用していることも明らかとなった。さらに当該遺伝子の欠損マウスをiGONAD法により作出したところ、欠損マウスではTPCLが特異的に消失すること、精巣組織の形態異常を示すこと、精子完成に異常を来たすことを見出した。

2. TPCLの精子形成における作用メカニズムの解明
これまでにcullin3関連タンパク質がTPCLと相互作用することを見出している。本年度はリポソーム沈降法によりcullin3関連タンパク質とTPCLとの結合特異性を検証した。その結果、cullin3関連タンパク質は他の飽和リン脂質への結合性は示さずTPCLに特異的に結合することを見出した。またオレイン酸が結合したカルジオリピンにも結合性が弱く、脂肪酸鎖特異性があることが明らかとなった。さらに、TPCLのcullin3活性化に対する影響を調べるために、in vitroのcullin3 neddylationアッセイを構築し、TPCLが減少したマウス精巣のホモジェネートではcullin3 neddylation活性が減弱していること見出した。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 酸化リン脂質から産生されるエポキシ化ω3脂肪酸の生理機能 (2023)
  • Author(s): 河野 望
  • Journal Title: Farumashia Volume: 59 Issue: 1 Pages: 24-28
  • DOI: 10.14894/faruawpsj.59.1_24
  • ISSN: 0014-8601, 2189-7026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Abnormal male reproduction and embryonic development induced by downregulation of a phospholipid fatty acid-introducing enzyme Lpgat1 in zebrafish (2022)
  • Author(s): Shibata T, Kawana H, Nishino Y, Ito Y, Sato H, Onishi H, Kano K, Inoue A, Taketomi Y, Murakami M, Kofuji S, Nishina H, Miyazawa A, Kono N, Aoki J.
  • Journal Title: Scientific reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 7312-7312
  • DOI: 10.1038/s41598-022-11002-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Supercritical fluid chromatography-mass spectrometry enables simultaneous measurement of all phosphoinositide regioisomers (2022)
  • Author(s): Shimanaka Yuta、Matsumoto Keiko、Tanaka Yuki、Ishino Yuki、Ni Shenwei、Guan Jun-Lin、Arai Hiroyuki、Kono Nozomu
  • Journal Title: Communications Chemistry Volume: 5 Issue: 1 Pages: 61-61
  • DOI: 10.1038/s42004-022-00676-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Omega-3 fatty acid epoxides produced by PAF-AH2 in mast cells regulate pulmonary vascular remodeling (2022)
  • Author(s): Moriyama Hidenori、Endo Jin、Kataoka Masaharu、Shimanaka Yuta、Kono Nozomu、他13人、Arai Hiroyuki、Sano Motoaki
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 3013-3013
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30621-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tricalbin proteins regulate plasma membrane phospholipid homeostasis (2022)
  • Author(s): Thomas Ffion B、Omnus Deike J、Bader Jakob M、Chung Gary HC、Kono Nozomu、Stefan Christopher J
  • Journal Title: Life Science Alliance Volume: 5 Issue: 8 Pages: e202201430-e202201430
  • DOI: 10.26508/lsa.202201430
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Structure of SARS-CoV-2 membrane protein essential for virus assembly (2022)
  • Author(s): Zhang Zhikuan、Nomura Norimichi、Muramoto Yukiko、Ekimoto Toru、Uemura Tomoko、Liu Kehong、Yui Moeko、Kono Nozomu、Aoki Junken、Ikeguchi Mitsunori、Noda Takeshi、Iwata So、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 4399-4399
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32019-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification and characterization of LPLAT7 as an sn-1-specific lysophospholipid acyltransferase (2022)
  • Author(s): Kawana Hiroki、Ozawa Masaya、Shibata Takeaki、Onishi Hirofumi、Sato Yukitaka、Kano Kuniyuki、Shindou Hideo、Shimizu Takao、Kono Nozomu、Aoki Junken
  • Journal Title: Journal of Lipid Research Volume: 63 Issue: 10 Pages: 100271-100271
  • DOI: 10.1016/j.jlr.2022.100271
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TLCD1 and TLCD2 regulate cellular phosphatidylethanolamine composition and promote the progression of non-alcoholic steatohepatitis (2022)
  • Author(s): Petkevicius Kasparas、Palmgren Henrik、 他19人、Kono Nozomu、Aoki Junken、Hess Sonja、Sienski Grzegorz、Pilon Marc、Bohlooly-Y Mohammad、Maresca Marcello、Peng Xiao-Rong
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 6020-6020
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33735-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hypercholesterolemic Dysregulation of Calpain in Lymphatic Endothelial Cells Interferes With Regulatory T-Cell Stability and Trafficking. (2022)
  • Author(s): T. Miyazaki, Y. Taketomi, T. Higashi, H. Ohtaki, T. Takaki, K. Ohnishi, M. Hosonuma, N. Kono, R. Akasu, S. Haraguchi, JR. Kim-Kaneyama, K. Otsu, H. Arai, M. Murakami, A. Miyazaki
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol. Volume: 43 Issue: 2
  • DOI: 10.1161/atvbaha.122.317781
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] α-Tocopherol transfer protein (α-TTP) (2021)
  • Author(s): Arai Hiroyuki、Kono Nozomu
  • Journal Title: Free Radical Biology and Medicine Volume: 176 Pages: 162-175
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.09.021
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Understanding the underlying molecular pathways by which Mboat7/Lpiat1 depletion induces hepatic steatosis. (2021)
  • Author(s): Tavaglione F, Kono N, Romeo S.
  • Journal Title: J Lipid Res. Volume: 62 Pages: 100047-100047
  • DOI: 10.1016/j.jlr.2021.100047
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Suppressing postcollection lysophosphatidic acid metabolism improves the precision of plasma LPA quantification (2021)
  • Author(s): Kano Kuniyuki、Matsumoto Hirotaka、Kono Nozomu、Kurano Makoto、Yatomi Yutaka、Aoki Junken
  • Journal Title: Journal of Lipid Research Volume: 62 Pages: 100029-100029
  • DOI: 10.1016/j.jlr.2021.100029
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] イノシトール欠乏によるIre1活性化におけるVps34の機能解明 (2023)
  • Author(s): 岩田 紬、山岸 洸太、張 琇ウェン、八代田英樹、村田茂穂、新井 洋由、河野 望、青木 淳賢
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] オートファジー関連タンパク質による飽和脂肪酸誘導性のIRE1活性化機構の解明 (2023)
  • Author(s): 倪 申ウェイ、 葛西峻輔、赤木 聡介、新井洋由、河野 望、青木淳賢
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 膜脂質異常によるIre1活性化におけるVps34の機能解明 (2022)
  • Author(s): 岩田 紬、山岸 洸太、張 琇ウェン、新井 洋由、河野 望、青木 淳賢
  • Organizer: 第21回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム
• [Presentation] マスト細胞の活性化に関与するエポキシ化ω3脂肪酸の作用標的の探索 (2022)
  • Author(s): 岩田 紘歩、木村 公鴻、嶋中 雄太、河野 望、青木 淳賢
  • Organizer: 第21回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム
• [Presentation] アディポネクチン受容体はホスホリパーゼA2活性により リン脂質の不飽和化に寄与する (2022)
  • Author(s): 八木優太朗、川名裕己、可野邦1、河野望、田辺弘明、岩部-岡田美紀、 岩部真人、山内敏正、門脇孝、横山茂之、青木淳賢
  • Organizer: 第21回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム
• [Presentation] 胎児期大脳皮質形成過程におけるアラキドン酸含有ホスファチジルイノシトールの機能の解明 (2022)
  • Author(s): 石野雄己、河野望、桑山尚大、川口大地、岸雄介、後藤由季子、新井洋由、青木淳賢
  • Organizer: 第64日本脂質生化学会
• [Presentation] MSイメージングを用いた組織切片上での脂肪酸リモデリング活性の可視化 (2022)
  • Author(s): 岩間大河、可野邦行、川名裕己、河野望、長田克之、橋立智美、進藤英雄、青木淳賢
  • Organizer: 第64日本脂質生化学会
• [Presentation] 酸化リン脂質を介する生理活性脂肪酸の産生機構とその意義 (2022)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第64日本脂質生化学会
• [Presentation] LPLAT7/LPGAT1によるER形態制御機構の解析 (2022)
  • Author(s): 川名裕己、小澤雅也、河野望、青木淳賢
  • Organizer: 第64日本脂質生化学会
• [Presentation] 生体膜脂質によるIRE１活性化機構 (2022)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第15回小胞体ストレス研究会
• [Presentation] 飽和脂肪酸によって小胞体ストレス応答が起きる分子メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 倪申ウェイ、葛西峻輔、赤木聡介、青木淳賢、新井洋由、河野望
  • Organizer: 第15回小胞体ストレス研究会
• [Presentation] 超臨界流体クロマトグラフィー質量分析を用いた重水素標識ホスホイノシチドの分析 (2022)
  • Author(s): 岩田紬、石野雄己、倪申ウェイ、河野望、青木淳賢
  • Organizer: 第95回日本生化学会
• [Presentation] 飽和型カルジオリピンの精子形成における機能 (2022)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第95回日本生化学会
  • Invited
• [Presentation] 非ミトコンドリア型カルジオリピンの精子形成における機能 (2022)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] 精巣非ミトコンドリア型カルジオリピンの合成に関わる分子の探索 (2022)
  • Author(s): 望月大、小川 笑満里、赤木 聡介、新井 洋由、河野 望、青木淳賢
  • Organizer: 第95回日本生化学会
• [Presentation] 非ミトコンドリア型カルジオリピンの精子形成における役割 (2022)
  • Author(s): 望月大、赤木 聡介、嶋中 雄太、新井 洋由、河野 望、青木淳賢
  • Organizer: フォーラム2022 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] MSイメージングを用いたリン脂質生合成活性の可視化 (2022)
  • Author(s): 岩間 大河、 可野 邦行、 川名 裕己、 河野 望、 長田 克之、 橋立 智美、 進藤 英雄 、 青木 淳賢
  • Organizer: 第47回日本医用マススペクトル学会年会
• [Presentation] 組織切片上でのde novo リン脂質生合成活性の可視化 (2022)
  • Author(s): 岩間 大河、 可野 邦行、 川名 裕己、 河野 望、 長田 克之、 橋立 智美、 進藤 英雄 、 青木 淳賢
  • Organizer: 第95回日本生化学会
• [Presentation] PAQRファミリー分子は新規リン脂質代謝酵素群である_ (2022)
  • Author(s): 川名裕己、大西浩文、八木優太朗、可野邦行、河野望、田辺弘明、岩部-岡田美紀、岩部真人、山内敏正、門脇孝、横山茂之、青木淳賢
  • Organizer: 第95回日本生化学会
• [Presentation] オートファジー関連タンパク質による飽和脂肪酸誘導性のIRE1活性化機構の解明 (2022)
  • Author(s): 倪 申ウェイ、 葛西峻輔、赤木 聡介、新井洋由、河野 望、青木淳賢
  • Organizer: 第95回日本生化学会
• [Presentation] 胎児期大脳皮質形成過程におけるアラキドン酸含有ホスファチジルイノシトールの機能の解明 (2022)
  • Author(s): 石野雄己、河野望、桑山尚大、川口大地、岸雄介、後藤由季子、新井洋由、青木淳賢
  • Organizer: 第95回日本生化学会
• [Presentation] The role of non-mitochondrial cardiolipin in spermatogenesis (2021)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第74回日本細胞生物学会
• [Presentation] ホスファチジルイノシトール脂肪酸鎖異常による脂肪肝発症機構 (2021)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] 非ミトコンドリア型カルジオリピンTPCLの精子形成における作用機構 (2021)
  • Author(s): 望月 大、 赤木 聡介、 嶋中 雄太、 饗場 篤、 佐藤 卓也、 小川 毅彦、 新井 洋由、 河野 望、 青木 淳賢
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] マクロファージにおけるDPPC産生機構の解明 (2021)
  • Author(s): 大木 悠佑、 河野 望、 川名 裕己、 新井 洋由、 進藤 英雄、 清水 孝雄、 青木 淳賢
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] 精巣特異的リン脂質 tetrapalmitoyl cardiolipin (TPCL) 合成経路の解析 (2021)
  • Author(s): 小川 笑満里、 赤木 聡介、 河野 望、 青木 淳賢
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] 精巣特異的リン脂質 tetrapalmitoyl cardiolipin (TPCL) 合成経路の解析 (2021)
  • Author(s): 小川 笑満里、 赤木 聡介、 河野 望、 青木 淳賢
  • Organizer: 第63回日本脂質生化学会
• [Presentation] オートファジー関連遺伝子による飽和脂肪酸誘導性のIRE1活性化機構の解明 (2021)
  • Author(s): Ni Shunwei、 葛西 俊輔、 赤木 聡介、 新井 洋由、 河野 望、 青木 淳賢
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] ホスファチジルイノシトール-4-リン酸近傍タンパク質の探索 (2021)
  • Author(s): 倪 申ウェイ、 向井 康治朗、 鈴木 健裕、 堂前 直、 新井 洋由、 田口 友彦、 河野 望、 青木 淳賢
  • Organizer: 第63回日本脂質生化学会
• [Presentation] 非ミトコンドリア型カルジオリピンの精子形成における機能 (2021)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第20回 日本ミトコンドリア学会
• [Presentation] 非ミトコンドリア型カルジオリピンの精子形成における役割 (2021)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] The role of phosphatidylinositol acyl chains in nonalcoholic fatty liver disease (2021)
  • Author(s): Nozomu Kono
  • Organizer: The19th International Symposium on Atherosclerosis
• [Presentation] 胎児期大脳皮質形成過程におけるアラキドン酸含有ホスファチジルイノシトールの役割 (2021)
  • Author(s): 石野 雄己、 河野 望、 桑山 尚大、 川口 大地、 岸 雄介、 後藤 由季子、 新井 洋由、 青木 淳賢
  • Organizer: 第94回日本生化学会