Development of therapeutic strategies for various diseases by regulation of the balance between cell life and death using ubiquitin-chemo-technologies
Publicly Offered Research
| Project Area | New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies |
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| Project/Area Number |
21H00268
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Complex systems
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
松沢 厚 東北大学, 薬学研究科, 教授 (80345256)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
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| Keywords | ユビキチン / ユビキチン化関連酵素 / シグナル伝達分子 / ケモテクノロジー / 細胞生死バランス |
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| Outline of Research at the Start |
我々はシグナル分子間の相互作用にはユビキチン化やSUMO化などの翻訳後修飾が必須であることを解明しており、このようなユビキチン化関連修飾を制御できれば、過剰な細胞死や増殖を抑制し、細胞生死のバランス破綻が原因である癌や免疫疾患等の治療が可能になると考えられる。本研究では、低分子プローブを用いたケモテクノロジーを活用し、E3リガーゼとその基質として細胞死に関わるキナーゼ分子、およびユビキチンとそのデコーダーとしての細胞死誘導シグナル分子との相互作用を人為的に調節することで、適切な生死シグナルのバランス制御を介して異常な細胞死・増殖を抑制し、画期的な癌や免疫疾患の創薬・治療戦略開発を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞内シグナル伝達には、幾つかのユビキチン化関連酵素によるシグナル分子の制御が不可欠であり、それらの相互作用によってシグナルバランスが微調整されて適切な細胞応答が可能となっている。本研究では、ユビキチン化関連酵素を含めてシグナル分子間の相互作用にユビキチン化などの翻訳後修飾が必須であり、その破綻が癌や免疫疾患等の原因となることを明らかにしてきた。本研究の目的は、ケモテクノロジーを利用し、ユビキチン化関連酵素とその基質としてのキナーゼ、およびユビキチンとそのデコーダーとしての細胞死誘導シグナル分子との相互作用を人為的に調節して、適切な生死シグナルのバランス制御による過剰な細胞死や細胞増殖の制御を実現することで、癌や免疫疾患の創薬・治療戦略開発に結び付けることを目指している。
今年度は、ケモテクノロジーの利用、即ち上記のような分子間の相互作用を調節できる、本研究において独自に見出した低分子ケミカルプローブが、細胞死や炎症等の生理応答を制御可能であること、また、これらの結果を基に、実際の作用標的を特定し、その作用機序についても解明でき、低分子ケミカルプローブによって癌等の疾患が制御可能であることを検証した。特に、低分子プローブがユビキチンデコーダーとしての細胞死誘導シグナル分子とユビキチンとの結合を、リン酸化の制御を介して調節するという分子機構について、分子生物学的・構造学的解析によって明らかにできた。さらに、実際、ある種の低分子プローブは癌細胞に特異的に細胞死を誘導することも見出すことができ、ユビキチン化関連酵素などを含むシグナル伝達分子を標的とした低分子ケミカルプローブが癌等の疾患治療戦略に効果的であることを確認した。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(60 results)
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[Journal Article] Grinstein, S., Freeman, S. A. Lipid peroxidation increases membrane tension, Piezo1 gating, and cation permeability to execute ferroptosis2023
Author(s)
Hirata Y, Cai R, Volchuk A, Steinberg BE, Saito Y, Matsuzawa A, Grinstein S, Freeman SA
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Journal Title
Curr Biol
Volume: 33
Issue: 7
Pages: 1282-1294
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] A JNK inhibitor enhances thermal stimulation mediated neurite outgrowth in PC12-P1F1 cell2023
Author(s)
You-Ran Luo, Tada-aki Kudo, Kanako Tominami, Satoshi Izumi, Yohei Hayashi, Takakuni Tanaka, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa, Hang Wang, Junichi Nakai, Guang Hong
Organizer
2023 Scientific Annual Meeting of ADEAP, CA+inD International Symposium 2023
Related Report
Int'l Joint Research
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