Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
我々はシグナル分子間の相互作用にはユビキチン化やSUMO化などの翻訳後修飾が必須であることを解明しており、このようなユビキチン化関連修飾を制御できれば、過剰な細胞死や増殖を抑制し、細胞生死のバランス破綻が原因である癌や免疫疾患等の治療が可能になると考えられる。本研究では、低分子プローブを用いたケモテクノロジーを活用し、E3リガーゼとその基質として細胞死に関わるキナーゼ分子、およびユビキチンとそのデコーダーとしての細胞死誘導シグナル分子との相互作用を人為的に調節することで、適切な生死シグナルのバランス制御を介して異常な細胞死・増殖を抑制し、画期的な癌や免疫疾患の創薬・治療戦略開発を目的とする。
細胞内シグナル伝達には、幾つかのユビキチン化関連酵素によるシグナル分子の制御が不可欠であり、それらの相互作用によってシグナルバランスが微調整されて適切な細胞応答が可能となっている。本研究では、ユビキチン化関連酵素を含めてシグナル分子間の相互作用にユビキチン化などの翻訳後修飾が必須であり、その破綻が癌や免疫疾患等の原因となることを明らかにしてきた。本研究の目的は、ケモテクノロジーを利用し、ユビキチン化関連酵素とその基質としてのキナーゼ、およびユビキチンとそのデコーダーとしての細胞死誘導シグナル分子との相互作用を人為的に調節して、適切な生死シグナルのバランス制御による過剰な細胞死や細胞増殖の制御を実現することで、癌や免疫疾患の創薬・治療戦略開発に結び付けることを目指している。今年度は、ケモテクノロジーの利用、即ち上記のような分子間の相互作用を調節できる、本研究において独自に見出した低分子ケミカルプローブが、細胞死や炎症等の生理応答を制御可能であること、また、これらの結果を基に、実際の作用標的を特定し、その作用機序についても解明でき、低分子ケミカルプローブによって癌等の疾患が制御可能であることを検証した。特に、低分子プローブがユビキチンデコーダーとしての細胞死誘導シグナル分子とユビキチンとの結合を、リン酸化の制御を介して調節するという分子機構について、分子生物学的・構造学的解析によって明らかにできた。さらに、実際、ある種の低分子プローブは癌細胞に特異的に細胞死を誘導することも見出すことができ、ユビキチン化関連酵素などを含むシグナル伝達分子を標的とした低分子ケミカルプローブが癌等の疾患治療戦略に効果的であることを確認した。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Curr Biol
Volume: 33 Issue: 7 Pages: 1282-1294
10.1016/j.cub.2023.02.060
J Immunol
Volume: 210 Issue: 6 Pages: 795-806
10.4049/jimmunol.2200611
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 23 Issue: 24 Pages: 15602-15602
10.3390/ijms232415602
Fundamental Toxicological Sciences
Volume: 9 Issue: 5 Pages: 159-162
10.2131/fts.9.159
J Antibiot
Volume: 75 Issue: 1 Pages: 29-39
10.1038/s41429-021-00490-7
Oncotarget
Volume: 12 Issue: 13 Pages: 1321-1322
10.18632/oncotarget.27958
Int J Mol Sci
Volume: 22 Issue: 11 Pages: 5796-5796
10.3390/ijms22115796
Sci Rep
Volume: 11 Issue: 1 Pages: 10350-10350
10.1038/s41598-021-89506-8
Scientific Reports
Volume: 11 Issue: 1 Pages: 9831-9831
10.1038/s41598-021-89210-7
http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~eisei/eisei.HP/
