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Development of the chemical compounds targeting deubiquitinating enzyme for protein regulation

Publicly Offered Research

Project AreaNew frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies
Project/Area Number 21H00287
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionEhime University

Principal Investigator

高橋 宏隆  愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (70432804)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Keywords脱ユビキチン化酵素 / USP15 / 低分子阻害剤 / タンパク質量制御化合物 / コムギ無細胞系 / USPファミリー脱ユビキチン化酵素 / 阻害剤 / タンパク質ノックダウン / タンパク質量制御
Outline of Research at the Start

脱ユビキチン化酵素(DUB)の多くは、標的タンパク質を分解から保護し、安定化させる役割を持つ。そのため、このDUBの活性を化合物で制御することにより、標的タンパク質の分解誘導や安定化が理論的には可能であるが、現状では実用化された例は非常に少ない。本研究では、USPファミリー阻害剤Subquinocinを母核に、標的とするDUBの活性阻害やタンパク質分解を誘導する低分子阻害剤や、逆にDUBと標的タンパク質を人為的に結合させることで標的タンパク質をタンパク質分解から保護する低分子化合物の開発を試みる。これらを通じて、DUBを標的とした低分子化合物によるタンパク質制御技術の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究において、様々な疾患に関わる脱ユビキチン化酵素(DUB)であるUSP15を阻害する低分子化合物の探索を行った。先行研究で得られていたUSPファミリーを特異的に阻害する化合物Subquinocinを母核として、東京大学創薬機構が保有する類縁化合物より、USP15に阻害効果を示す化合物の探索を行った。その結果、Subquinocinと類似する化合物UI1および、Subquinocinとはやや構造が異なるナフトキノン誘導体化合物UI2が見出された。また、UI2を培養細胞に処理することで、USP15によって活性化されるIFNシグナル伝達を阻害すること、また標的タンパク質であるTRIM25やMDM2のタンパク質量の減少を誘導した。一方でUI1では培養細胞における顕著な効果は認められなかった。これらの結果を受けて、これまでに未解析だったUI1の類縁体や、UI2と同じナフトキノン骨格を持つ類縁化合物の更なる探索を行った。その結果、in vitroにおいてUI1やUI2と同等の阻害効果を示す化合物を9つ見出した。興味深いことに、これら高い阻害効果を示す化合物は全てUI2と同じナフトキノン誘導体であった。またこれら9つの化合物についてin vitroにおけるDUB特異性評価を行ったところ、USP15への特異性が他の化合物と比較してより強い化合物には、共通する骨格構造が認められた。これらの研究より、USP15への強い阻害効果とある程度の特異性を示す化合物候補を。得ることに成功した。これらの化合物の構造は、USP15に対してより高い阻害効果と特異性を示す化合物の開発において非常に有益な情報を提供する結果となった。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2022 2021

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] OTUD1 deubiquitinase regulates NF-κB- and KEAP1-mediated inflammatory responses and reactive oxygen species-associated cell death pathways2022

    • Author(s)
      Oikawa Daisuke、Gi Min、Kosako Hidetaka、Shimizu Kouhei、Takahashi Hirotaka、Shiota Masayuki、Hosomi Shuhei、Komakura Keidai、Wanibuchi Hideki、Tsuruta Daisuke、Sawasaki Tatsuya、Tokunaga Fuminori
    • Journal Title

      Cell Death & Disease

      Volume: 13 Issue: 8 Pages: 694-694

    • DOI

      10.1038/s41419-022-05145-5

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Protein?protein interactions between jasmonate-related master regulator MYC and transcriptional mediator MED25 depend on a short binding domain2022

    • Author(s)
      Takaoka Yousuke、Suzuki Kaho、Nozawa Akira、Takahashi Hirotaka、Sawasaki Tatsuya、Ueda Minoru
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 298 Issue: 1 Pages: 101504-101504

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.101504

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A simple method for labeling proteins and antibodies with biotin using the proximity biotinylation enzyme TurboID2022

    • Author(s)
      Shioya Ryouhei、Yamada Kohdai、Kido Kohki、Takahashi Hirotaka、Nozawa Akira、Kosako Hidetaka、Sawasaki Tatsuya
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 592 Pages: 54-59

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.12.109

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Myofiber androgen receptor increases muscle strength mediated by a skeletal muscle splicing variant of Mylk42021

    • Author(s)
      Iori Sakakibara, Yuta Yanagihara, Koichi Himori, Takashi Yamada, Hiroshi Sakai, Yuichiro Sawada, Hirotaka Takahashi, Noritaka Saeki, Hiroyuki Hirakawa, Atsushi Yokoyama, So-Ichiro Fukada, Tatsuya Sawasaki, Yuuki Imai
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 24 Issue: 4 Pages: 102303-102303

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.102303

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Development of small-molecule inhibitors for a deubiquitinating enzyme of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus.2022

    • Author(s)
      Hirotaka Takahashi, Kana Higaki, Minato Hirano, Kentaro Yoshii and Tatsuya Sawasaki
    • Organizer
      Ubiquitin New Frontier from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 細胞内ウイルス受容体MDA5を制御するDUBの探索と機能解析2022

    • Author(s)
      高橋 宏隆,坂口 詩穏,西野 耕平, 小迫 英尊, 及川 大輔,徳永文稔,澤崎 達也
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会・シンポジウム ユビキチンワールドを制御する脱ユビキチン化酵素の疾患、創薬における重要性
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] タンパク質アレイ技術を基盤とした脱ユビキチン化酵素の機能解析2022

    • Author(s)
      高橋 宏隆,檜垣 佳奈,山中 聡士,佐藤 裕介,平野 港,好井 健太朗,髙谷 大輔,本間 光貴,及川 大輔,徳永 文稔,澤崎 達也
    • Organizer
      第27回病態プロテアーゼ学会 ワークショップ「タンパク質修飾プロテアーゼによる生体機能調節」
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] In vitroおよび細胞レベルの2つの相互作用解析を基盤としたウイルスRNA受容体MDA5の新規結合タンパク質の網羅的同定2022

    • Author(s)
      高橋 宏隆、坂口 詩穏、林 徳宙、入江 崇、小迫 英尊、澤崎 達也
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会・シンポジウム 生体分子の物性変化が操る生命現象―ストレス顆粒形成から神経変性疾患まで
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 無細胞蛋白合成系を用いた、ユビキチン化によって制御されるNF-kBおよびIFNシグナル伝達経路の分子機構解明2021

    • Author(s)
      高橋宏隆
    • Organizer
      第17回感染症サイトカイン研究会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Development of small chemical compounds that specifically inhibit the deubiquitinating enzyme USP152021

    • Author(s)
      Higaki K, Yamanaka S, Iwata K, Sato Y, Takaya D, Honma T, Tokunaga F, Takahashi H, Sawasaki T
    • Organizer
      The 19th Protein Island Matsuyama International Symposium
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] デングウイルスNS3に結合する新規宿主因子SIGIRRの機能解析2021

    • Author(s)
      高橋 宏隆, 重松 裕樹,鈴木 陽一,Vasudevan G. Subhash,澤崎 達也
    • Organizer
      第68回日本ウイルス学会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] In vitroおよび細胞レベルの2つの相互作用解析を基盤としたウイルスRNA受容体MDA5の新規結合タンパク質の網羅的同定2021

    • Author(s)
      高橋 宏隆,坂口 詩穏,林 徳宙,入江 崇,小迫 英尊,澤崎 達也
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] デングウイルスNS3に結合する新規宿主因子SIGIRRの同定と機能解析2021

    • Author(s)
      高橋 宏隆, 重松 裕樹,鈴木 康嗣, 渡辺 幸三, 鈴木 陽一,Subhash G. Vasudevan, 澤崎 達也
    • Organizer
      第27回トガ・フラビ・ペスチウイルス研究会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] Methods of Mathematical Oncology, Fusion of Mathematics and Biology2021

    • Author(s)
      Morishita R, Takahashi H, Sawasaki T
    • Total Pages
      10
    • Publisher
      Springer
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2023-12-25  

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