Development of the chemical compounds targeting deubiquitinating enzyme for protein regulation
Publicly Offered Research
Project Area | New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies |
Project/Area Number |
21H00287
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Review Section |
Complex systems
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Research Institution | Ehime University |
Principal Investigator |
高橋 宏隆 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (70432804)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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Keywords | 脱ユビキチン化酵素 / USP15 / 低分子阻害剤 / タンパク質量制御化合物 / コムギ無細胞系 / USPファミリー脱ユビキチン化酵素 / 阻害剤 / タンパク質ノックダウン / タンパク質量制御 |
Outline of Research at the Start |
脱ユビキチン化酵素(DUB)の多くは、標的タンパク質を分解から保護し、安定化させる役割を持つ。そのため、このDUBの活性を化合物で制御することにより、標的タンパク質の分解誘導や安定化が理論的には可能であるが、現状では実用化された例は非常に少ない。本研究では、USPファミリー阻害剤Subquinocinを母核に、標的とするDUBの活性阻害やタンパク質分解を誘導する低分子阻害剤や、逆にDUBと標的タンパク質を人為的に結合させることで標的タンパク質をタンパク質分解から保護する低分子化合物の開発を試みる。これらを通じて、DUBを標的とした低分子化合物によるタンパク質制御技術の確立を目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
本研究において、様々な疾患に関わる脱ユビキチン化酵素(DUB)であるUSP15を阻害する低分子化合物の探索を行った。先行研究で得られていたUSPファミリーを特異的に阻害する化合物Subquinocinを母核として、東京大学創薬機構が保有する類縁化合物より、USP15に阻害効果を示す化合物の探索を行った。その結果、Subquinocinと類似する化合物UI1および、Subquinocinとはやや構造が異なるナフトキノン誘導体化合物UI2が見出された。また、UI2を培養細胞に処理することで、USP15によって活性化されるIFNシグナル伝達を阻害すること、また標的タンパク質であるTRIM25やMDM2のタンパク質量の減少を誘導した。一方でUI1では培養細胞における顕著な効果は認められなかった。これらの結果を受けて、これまでに未解析だったUI1の類縁体や、UI2と同じナフトキノン骨格を持つ類縁化合物の更なる探索を行った。その結果、in vitroにおいてUI1やUI2と同等の阻害効果を示す化合物を9つ見出した。興味深いことに、これら高い阻害効果を示す化合物は全てUI2と同じナフトキノン誘導体であった。またこれら9つの化合物についてin vitroにおけるDUB特異性評価を行ったところ、USP15への特異性が他の化合物と比較してより強い化合物には、共通する骨格構造が認められた。これらの研究より、USP15への強い阻害効果とある程度の特異性を示す化合物候補を。得ることに成功した。これらの化合物の構造は、USP15に対してより高い阻害効果と特異性を示す化合物の開発において非常に有益な情報を提供する結果となった。
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Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Myofiber androgen receptor increases muscle strength mediated by a skeletal muscle splicing variant of Mylk42021
Author(s)
Iori Sakakibara, Yuta Yanagihara, Koichi Himori, Takashi Yamada, Hiroshi Sakai, Yuichiro Sawada, Hirotaka Takahashi, Noritaka Saeki, Hiroyuki Hirakawa, Atsushi Yokoyama, So-Ichiro Fukada, Tatsuya Sawasaki, Yuuki Imai
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Journal Title
iScience
Volume: 24
Issue: 4
Pages: 102303-102303
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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