Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
脱ユビキチン化酵素（DUB）の多くは、標的タンパク質を分解から保護し、安定化させる役割を持つ。そのため、このDUBの活性を化合物で制御することにより、標的タンパク質の分解誘導や安定化が理論的には可能であるが、現状では実用化された例は非常に少ない。本研究では、USPファミリー阻害剤Subquinocinを母核に、標的とするDUBの活性阻害やタンパク質分解を誘導する低分子阻害剤や、逆にDUBと標的タンパク質を人為的に結合させることで標的タンパク質をタンパク質分解から保護する低分子化合物の開発を試みる。これらを通じて、DUBを標的とした低分子化合物によるタンパク質制御技術の確立を目指す。
本研究において、様々な疾患に関わる脱ユビキチン化酵素（DUB）であるUSP15を阻害する低分子化合物の探索を行った。先行研究で得られていたUSPファミリーを特異的に阻害する化合物Subquinocinを母核として、東京大学創薬機構が保有する類縁化合物より、USP15に阻害効果を示す化合物の探索を行った。その結果、Subquinocinと類似する化合物UI1および、Subquinocinとはやや構造が異なるナフトキノン誘導体化合物UI2が見出された。また、UI2を培養細胞に処理することで、USP15によって活性化されるIFNシグナル伝達を阻害すること、また標的タンパク質であるTRIM25やMDM2のタンパク質量の減少を誘導した。一方でUI1では培養細胞における顕著な効果は認められなかった。これらの結果を受けて、これまでに未解析だったUI1の類縁体や、UI2と同じナフトキノン骨格を持つ類縁化合物の更なる探索を行った。その結果、in vitroにおいてUI1やUI2と同等の阻害効果を示す化合物を９つ見出した。興味深いことに、これら高い阻害効果を示す化合物は全てUI2と同じナフトキノン誘導体であった。またこれら9つの化合物についてin vitroにおけるDUB特異性評価を行ったところ、USP15への特異性が他の化合物と比較してより強い化合物には、共通する骨格構造が認められた。これらの研究より、USP15への強い阻害効果とある程度の特異性を示す化合物候補を。得ることに成功した。これらの化合物の構造は、USP15に対してより高い阻害効果と特異性を示す化合物の開発において非常に有益な情報を提供する結果となった。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2022 2021
All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Peer Reviewed: 4 results, Open Access: 4 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results, Invited: 5 results) Book (1 results)
Cell Death & Disease
Volume: 13 Issue: 8 Pages: 694-694
10.1038/s41419-022-05145-5
Journal of Biological Chemistry
Volume: 298 Issue: 1 Pages: 101504-101504
10.1016/j.jbc.2021.101504
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 592 Pages: 54-59
10.1016/j.bbrc.2021.12.109
iScience
Volume: 24 Issue: 4 Pages: 102303-102303
10.1016/j.isci.2021.102303
