時間感覚と睡眠・覚醒リズムを形成する神経基盤の解明

• Project Area: Chronogenesis: how the mind generates time
• Project/Area Number: 21H00307
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 小野 大輔 名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (30634224)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 概日リズム / 神経回路 / 睡眠 / 体温 / 視交叉上核 / 睡眠・覚醒 / 光計測 / 光操作

Outline of Research at the Start

現代の時間生物学の基盤を創ったユルゲン・アショフは、ヒトの体内には自律的に約２４時間周期で振動する時計、「概日時計」の存在を発見し、体温と睡眠・覚醒の概日リズムが乖離する事を報告した。彼は、ヒトの時間感覚は体温リズムではなく、睡眠・覚醒のリズムに影響を受ける事を提示した。これらの事は、ヒトの“時間”は体温調節系と睡眠・覚醒調節系の二種類存在する事を示す。しかし、これら二つの時間調節に関わる神経経路はほとんど明らかにされていない。本研究では中枢概日時計を起点とする、睡眠・覚醒リズムと体温リズム調節に関わる神経経路を明らかにし、ヒトが持つ異なる二つの時間の存在意義に迫る。

Outline of Annual Research Achievements

現代の時間生物学の基盤を創ったユルゲン・アショフ（故）は、ヒトの体内には自律的に２４時間周期で振動する時計、「概日時計」の存在を発見し、体温と睡眠・覚醒の概日リズムが乖離する（異なる周期を示す）事を報告した。これを内的脱同調と呼ぶ。その中で、ヒトの時間感覚は睡眠・覚醒のリズムに影響を受け、体温リズムには影響を受けないことを提示した。つまり、ヒトの“時間”は体温調節系と睡眠・覚醒調節系の二種類存在し、それぞれ異なるメカニズムで生体の時間が調節されていると言える。哺乳類の２４時間周期の概日リズムは、視床下部の視交叉上核により調節されていることが知られている。しかし、さまざまな生理機能の時間的調節が、どの経路を介して行われているかは、今日に至るまでほとんど理解が進んでいなかった。これらの背景から、申請者は視交叉上核からの出力経路の探索を進め、最近視交叉上核と睡眠・覚醒を繋ぐ、新しい神経回路を同定し報告した (Ono et al., 2020 Science Advances)。本研究では視交叉上核を起点とする、睡眠・覚醒リズムと体温リズム調節に関わる神経経路を明らかにし、ヒトが持つ異なる二つの時間の存在意義に迫る。
神経回路の機能を明らかにするためには、どの伝達物質がどのタイミングで放出され、その結果神経活動が変化しているかを理解する事が重要な点となる。そこで、ウイルスベクターを用いたin vivoゲノム編集を用いて、特定の細胞の特定遺伝子を欠損させ、神経回路に決定的な分子を同定する。また、実際の伝達物質の分泌が、どのように下流細胞の活動に影響を与えているかを理解する為、Genetically encoded GPCR Activation-Based (GRAB) センサーを導入する（Dr. Yulongとの共同研究）。視交叉上核の主な神経ペプチドであるVIP, AVPのGRABセンサーを用い、光を用いてペプチド分泌計測が可能である事を見出した。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 北京大学(中国)
• [Int'l Joint Research] 北京大学(中国)
• [Journal Article] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in the suprachiasmatic nucleus (2023)
  • Author(s): Daisuke Ono, Huan Wang, Chi Jung Hung, Hsin-Tzu Wang, Naohiro Kon, Akihiro Yamanaka, Yulong Li, Takashi Sugiyama
  • Journal Title: Science Advances Volume: 9 Issue: 1
  • DOI: 10.1126/sciadv.abq7032
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Serotonergic neurons control cortical neuronal intracellular energy dynamics by modulating astrocyte-neuron lactate shuttle (2023)
  • Author(s): Natsubori Akiyo、Hirai Shinobu、Kwon Soojin、Ono Daisuke、Deng Fei、Wan Jinxia、Miyazawa Momoka、Kojima Takashi、Okado Haruo、Karashima Akihiro、Li Yulong、Tanaka Kenji F.、Honda Makoto
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Issue: 1 Pages: 105830-105830
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105830
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Level of constitutively expressed BMAL1 affects the robustness of circadian oscillations (2022)
  • Author(s): Padlom Apirada、Ono Daisuke、Hamashima Rio、Furukawa Yuko、Yoshimura Takashi、Nishiwaki-Ohkawa Taeko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 19519-19519
  • DOI: 10.1038/s41598-022-24188-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neural circuits in the central circadian clock and their regulation of sleep and wakefulness in mammals (2022)
  • Author(s): Ono, D.
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 182 Pages: 44932-44932
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.05.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional Interaction Between GABAergic Neurons in the Ventral Tegmental Area and Serotonergic Neurons in the Dorsal Raphe Nucleus (2022)
  • Author(s): Rahaman Sheikh Mizanur、Chowdhury Srikanta、Mukai Yasutaka、Ono Daisuke、Yamaguchi Hiroshi、Yamanaka Akihiro
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 16 Pages: 808754-808754
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.877054
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Conditional Knockout of Bmal1 in Corticotropin-Releasing Factor Neurons Does Not Alter Sleep-Wake Rhythm in Mice. (2022)
  • Author(s): Hung CJ, Yamanaka A, *Ono D.
  • Journal Title: Front Neurosci Volume: 15 Pages: 808754-808754
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.808754
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The food-entrainable oscillator is a complex of non-SCN activity bout oscillators uncoupled from the SCN circadian pacemaker (2021)
  • Author(s): Nishide, S., Suzuki, Y., Ono, D., Honma, S., and Honma, K.
  • Journal Title: Journal of Biological Rhythms Volume: 36(6) Issue: 6 Pages: 575-588
  • DOI: 10.1177/07487304211047937
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CHRONO and DEC1/DEC2 compensate for lack of CRY1/CRY2 in expression of coherent circadian rhythm but not in generation of circadian oscillation in the neonatal mouse SCN. (2021)
  • Author(s): Ono D, Honma KI, Schmal C, Takumi T, Kawamoto T, Fujimoto K, Kato Y, Honma S.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 11 Issue: 1 Pages: 19240-19240
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98532-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Editorial: Development of Circadian Clock Functions (2021)
  • Author(s): Myung Jihwan、Nakamura Takahiro J.、Jones Jeff R.、Silver Rae、Ono Daisuke
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 15 Pages: 735007-735007
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.735007
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reversible modulation of circadian time with chronophotopharmacology (2021)
  • Author(s): Kolarski Dusan、Mir-Vinyals Carla、Sugiyama Akiko、Srivastava Ashutosh、Ono Daisuke、Nagai Yoshiko、Iida Mui、Itami Kenichiro、Tama Florence、Szymanski Wiktor、Hirota Tsuyoshi、Feringa Ben L.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 3164-3164
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23301-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Roles of Neuropeptides, VIP and AVP, in the Mammalian Central Circadian Clock (2021)
  • Author(s): Ono Daisuke、Honma Ken-ichi、Honma Sato
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 15 Pages: 650154-650154
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.650154
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in the suprachiasmatic nucleus (2023)
  • Author(s): 小野大輔，Huan Wang, Chi Jung Hung, Hsin-tzu Wang, 山中章弘，Yulong Li, 杉山崇
  • Organizer: 第100回日本生理学会
• [Presentation] The central circadian clock regulates wakefulness via CRF neurons in the hypothalamus (2022)
  • Author(s): Ono, D.
  • Organizer: Journal of Neurochemistry Mini-meet
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in mouse suprachiasmatic nucleus (2022)
  • Author(s): Ono, D., Wang, H., Hung, J.C., Wang, T.H., Kon, N., Yamanaka, A., Li, Y., and Sugiyama, T.
  • Organizer: International Symposium on Chronogenesis
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in mouse suprachiasmatic nucleus (2022)
  • Author(s): Ono, D.
  • Organizer: 第29回日本時間生物学会
• [Presentation] Network driven circadian cAMP rhythm in the mouse suprachiasmatic nucleus (2022)
  • Author(s): Ono, D., Hung, J.C.,Yamanaka. A., and Sugiyama, T.
  • Organizer: NEURO2022
• [Presentation] Circadian output pathways from the suprachiasmatic nucleus that control sleep and wakefulness (2022)
  • Author(s): Ono, D.
  • Organizer: 第99回日本生理学会
  • Invited
• [Presentation] 中枢概日時計細胞の同期・非同期状態と生後発達 (2021)
  • Author(s): 小野大輔
  • Organizer: 第72回コロイドおよび界面化学討論会
  • Invited
• [Presentation] The central circadian clock regulates wakefulness via CRF neurons in the hypothalamus (2021)
  • Author(s): Ono, D., Mukai, Y., Hung, C. J, Chowdury, S., Sugiyama, T., and Yamanaka A.
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会
• [Presentation] Optical recording of intracellular cAMP rhythms in the mouse suprachiasmatic nucleus (2021)
  • Author(s): 小野大輔，Chi Jung Hung，杉山崇，山中章弘
  • Organizer: 第28回日本時間生物学会
• [Presentation] The suprachiasmatic nucleus regulates wakefulness via CRF neurons in the hypothalamus (2021)
  • Author(s): Ono, D.
  • Organizer: 5th Asian forum on chronobiology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 研究ユニットHP
  • URL: https://daiono14.wixsite.com/circadianrhythm
• [Remarks] 体内時計中枢における細胞内 cAMP の機能を解明
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/research/pdf/Sci_230105.pdf