Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
遺伝性パーキンソン病（PD）原因遺伝子のひとつであるLeucine-Rich Repeat Kinase 2（LRRK2）の遺伝子変異では、認知症を併発するPD 患者が多い傾向にあり、認知症の発症にも何らかの影響を及ぼすことが考えられる。本研究では、in vitro解析を軸とし、遺伝性PD患者iPS細胞細胞由来神経細胞における変異LRRK2遺伝子のモザイシズム発現およびオリゴマーTauの細胞間伝播を検証する。また、iPSC由来神経前駆細胞移植マウスのin vivo解析から、Tau伝播および細胞外小胞によって誘発される炎症惹起を証明してシンギュラリティ現象による病態解明を目指す。
優性遺伝パーキンソン病（PD）の原因分子であるLeucine-Rich Repeat Kinase 2（LRRK2）に変異をもつ患者は、孤発性PDと類似した特徴を示すことに加え、認知症の併発が一部で報告されている。そのためLRRK2は、認知症の発症にも何らかの影響を及ぼすことが考えられる。本研究では、遺伝性PARK8-PD患者iPSC由来神経細胞における変異LRRK2遺伝子のモザイシズム発現に焦点を当てた研究を展開することによって、シンギュラリティ現象によるオリゴマーTauの伝播およびメンブレントラフィッキング異常や神経炎症について検証した。前年度構築したメンブレントラフィッキングの新規解析法を使用して、PARK8-PD患者iPSC由来神経細胞の後期エンドソーム、リソソームエキソサイトーシスのRab局在解析を行った結果、isogenic-iPSC由来神経細胞に比べ、Rab7、Rab8、Rab10の細胞内局在に差異があることを確認した。さらに、初期エンドソーム、リサイクリングに関連Rab群においても細胞内局在に差異がみられた。また、PARK8-PD患者iPSC由来神経細胞の細胞外小胞を分離抽出し、マウスミクログリア細胞株に添加実験を行った結果、炎症性サイトカインの増加がみられ、神経細胞の細胞外小胞が炎症応答を誘発することを確認した。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2023 2022 2021
All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results, Open Access: 2 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 46 Issue: 1 Pages: 123-127
10.1248/bpb.b22-00356
Pharmaceuticals
Volume: 16 Issue: 1 Pages: 5-5
10.3390/ph16010005
Methods
Volume: 203 Pages: 233-241
10.1016/j.ymeth.2021.04.019
