ニューロン－ミクログリア連関の破綻を起因としたタウ蛋白質相転移メカニズムの解明

• Project Area: Singularity biology
• Project/Area Number: 21H00446
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: National Institutes for Quantum Science and Technology
• Principal Investigator: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 脳機能イメージング研究部, 上席研究員 (40261185)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: タウ / 神経変性疾患 / タウオパチー / 蛋白質相転移 / タウ蛋白質 / ミクログリア

Outline of Research at the Start

タウ蛋白質相転移（正常から異常への変換点）がタウ毒性の本体であると仮定し、神経細胞－ミクログリア連関の破綻を起因としたタウ病変発症の技術的特異点を同定することを目的とする。目的を達成するために、タウオパチーモデルマウスを用いた早期タウ病態形成過程におけるミクログリア動態の解析、ミクログリア依存的なタウ病変形成の検証、タウ蛋白質相転移点の検出を目指した生体バイオマーカーの開発を行う。

Outline of Annual Research Achievements

老年性認知症病態の大半を占める凝集性タウタンパク質の脳内蓄積は神経機能障害や細胞脱落と密接に関連していることが知られているが、どのように生理的に微小管結合能を有するタウが自己凝集能を獲得し、病的なタウが特定脳領域より拡散・伝播するのか、その技術的特異点は明らかになっていない。本研究では、タウ蛋白質相転移（正常から異常への変換）が神経機能障害を引き起こす毒性の本体であると仮定し、神経細胞内で起こるタウ蛋白質相転移点の同定と、ミクログリアなどによる神経細胞外環境との関連性を探索し、認知機能障害を引き起こす技術的特異点を同定することを目的とした。
昨年度までに、タウオパチーマウスモデルrTg4510マウスのミクログリア動態変化について解析を行ない、タウ病態形成との時系列変化を明らかにした。さらにタウ病態形成とミクログリア動態の相互作用に基づくタウ蛋白質相転移メカニズムの解明を目指し、rROSA26遺伝子座へヒトタウ遺伝子を導入した遺伝子改変マウスの作出に成功した。本マウスは前述のrTg4510マウスと同等に、タウ病変依存的なミクログリア恒常性の変化を呈することがわかった。さらに、若齢マウスへの脳内タウ線維導入により病態の加速を認め伝播モデルとしての有用性を明らかにした。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Selective dysfunction of fast-spiking inhibitory interneurons and disruption of perineuronal nets in a tauopathy mouse model. (2023)
  • Author(s): Kudo T, Takuwa H, Takahashi M, Urushihata T, Shimojo M, Sampei K, Yamanaka M, Tomita Y, Sahara N, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Issue: 4 Pages: 106342-106342
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106342
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Actin-binding protein filamin-A drives tau aggregation and contributes to progressive supranuclear palsy pathology (2022)
  • Author(s): Tsujikawa K,Hamanaka K, Riku Y, Hattori Y, Hara N, Iguchi Y,Miyata T, Sobue G, Matsumoto N, Sahashi K, Katsuno M, et al.
  • Journal Title: Sci Adv Volume: - Issue: 21 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1126/sciadv.abm5029
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Central role for p62/SQSTM1 in the elimination of toxic tau species in a mouse model of tauopathy (2022)
  • Author(s): Ono Maiko、Komatsu Masaaki、Ji Bin、Takado Yuhei、Shimojo Masafumi、Minamihisamatsu Takeharu、Warabi Eiji、Yanagawa Toru、Matsumoto Gen、Aoki Ichio、Kanaan Nicholas M.、Suhara Tetsuya、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto
  • Journal Title: Aging Cell Volume: 21 Issue: 7
  • DOI: 10.1111/acel.13615
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PET-based classification of corticobasal syndrome. (2022)
  • Author(s): Nakano Y, Shimada H, Shinotoh H, Hirano S, Tagai K, Sano Y, Yamamoto Y, Endo H, Matsuoka K, Takahata K, Kubota M, Takado Y, Kimura Y, Ichise M, Ono M, Sahara N, Kawamura K, Zhang MR, Kuwabara S, Suhara T, Higuchi M.
  • Journal Title: Parkinsonism & related disorders Volume: 98 Pages: 92-98
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2022.04.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A quantitative in vivo imaging platform for tracking pathological tau depositions and resultant neuronal death in a mouse model (2022)
  • Author(s): Kimura Taeko、Ono Maiko、Seki Chie、Sampei Kazuaki、Shimojo Masafumi、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Sahara Naruhiko、Takado Yuhei、Higuchi Makoto
  • Journal Title: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Volume: 49 Issue: 13 Pages: 4298-4311
  • DOI: 10.1007/s00259-022-05898-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] タウオパチーにおけるミクログリアの役割―モデルマウスからの考察― (2022)
  • Author(s): 佐原成彦
  • Journal Title: 日本認知症学会誌 Volume: 36 Pages: 224-230
• [Journal Article] 構造をもとにしたタウPETプローブ開発 (2022)
  • Author(s): 佐原 成彦, 山口 芳樹, 樋口 真人
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 283 Pages: 1144-1149
• [Journal Article] Endothelial expression of human amyloid precursor protein leads to amyloid β in the blood and induces cerebral amyloid angiopathy in knock-in mice (2022)
  • Author(s): Tachida Yuriko、Miura Saori、Muto Yui、Takuwa Hiroyuki、Sahara Naruhiko、Shindo Akihiro、Matsuba Yukio、Saito Takashi、Taniguchi Naoyuki、Kawaguchi Yasushi、Tomimoto Hidekazu、Saido Takaomi、Kitazume Shinobu
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: - Issue: 6 Pages: 101880-101880
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101880
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MRS-measured glutamate versus GABA reflects excitatory versus inhibitory neural activities in awake mice (2021)
  • Author(s): Takado Yuhei、Takuwa Hiroyuki、Sampei Kazuaki、Urushihata Takuya、Takahashi Manami、Shimojo Masafumi、Uchida Shoko、Nitta Nobuhiro、Shibata Sayaka、Nagashima Keisuke、Ochi Yoshihiro、Ono Maiko、Maeda Jun、Tomita Yutaka、Sahara Naruhiko、Near Jamie、Aoki Ichio、Shibata Kazuhisa、Higuchi Makoto
  • Journal Title: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Volume: 42 Issue: 1 Pages: 197-212
  • DOI: 10.1177/0271678x211045449
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A genetically targeted reporter for PET imaging of deep neuronal circuits in mammalian brains (2021)
  • Author(s): Shimojo M、Ono M、Takuwa H、Mimura K、Nagai Y、Fujinaga M、Kikuchi T、Okada M、Seki C、Tokunaga M、Maeda J、Takado Y、Takahashi M、Minamihisamatsu T、Zhang M‐R、Tomita Y、Suzuki N、Maximov A、Suhara T、Minamimoto T、Sahara N、Higuchi M
  • Journal Title: The EMBO Journal Volume: 40 Issue: 22
  • DOI: 10.15252/embj.2021107757
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neurodegenerative processes accelerated by protein malnutrition and decelerated by essential amino acids in a tauopathy mouse model (2021)
  • Author(s): Sato H、Takado Y、Toyoda S、Tsukamoto-Yasui M、Minatohara K、Takuwa H、Urushihata T、Takahashi M、Shimojo M、Ono M、Maeda J、Orihara A、Sahara N、Aoki I、Karakawa S、Isokawa M、Kawasaki N、Kawasaki M、Ueno S、Kanda M、Nishimura M、Suzuki K、Mitsui A、Nagao K、Kitamura A、Higuchi M
  • Journal Title: Science Advances Volume: 7 Issue: 43 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd5046
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] タウオパチーに対する核酸医薬・mRNA医薬開発に向けて：タウ病態の標的分子 (2022)
  • Author(s): 佐原 成彦
  • Organizer: 第41回日本認知症学会学術集会 第37回日本老年精神医学会 合同開催
  • Invited
• [Presentation] イメージングに基づく認知症医生物学 (2022)
  • Author(s): 佐原 成彦
  • Organizer: 第11回認知症予防学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Investigating phase transition of tau protein as a singularity point of neurodegenerative diseases (2022)
  • Author(s): 佐原 成彦
  • Organizer: Neuro2022, 日本神経化学会、日本神経科学会
• [Presentation] Crosstalk between neurodegeneration and neuroinflammation in mouse models of tauopathy (2021)
  • Author(s): 佐原 成彦
  • Organizer: IUBMB Focused Meeting on Neurodegenerative Diseases, International Union of Biochemistry and Molecular biology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 認知症早期診断を目指した生体イメージングバイオマーカーの探索 (2021)
  • Author(s): 佐原 成彦
  • Organizer: 第60回日本生体医工学会大会
  • Invited
• [Presentation] 認知症における恒常性ミクログリア動態 (2021)
  • Author(s): 佐原 成彦
  • Organizer: 第40回日本認知症学会学術集会
  • Invited