非自己核酸が誘発するHLA提示およびISGs発現誘導を介した免疫惹起機構の研究

• Project Area: Biophysical Chemistry for Material Symbiosis
• Project/Area Number: 21H05504
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (II)
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 柴田 淳史 群馬大学, 未来先端研究機構, 准教授 (30707633)
• Project Period (FY): 2021-09-10 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: 非自己核酸 / 免疫活性化 / 転写 / NMD

Outline of Research at the Start

核酸医薬は様々な医療分野に応用される代表的な次世代治療技術の一つである。しかし次世代技術であるが故の予測困難な副作用への懸念があることから、多角的視点から副作用の可能性を精査し、その反応機構を解明しておく必要がある。本研究では核酸医薬に用いられる外来RNAやDNAが非特異的な免疫活性化を引き起こしてしまう原因を物質共生学の視点から解き明かし、核酸医薬における副作用予防に貢献することを目標とする。

Outline of Annual Research Achievements

核酸医薬は様々な医療分野に応用される代表的な次世代治療技術の一つである。しかし次世代技術であるが故の予測困難な副作用への懸念があることから、多角的視点から副作用の可能性を精査し、その反応機構を解明しておく必要がある。本研究では核酸医薬に用いられる外来RNAやDNAが非特異的な免疫活性化を引き起こしてしまう原因を物質共生学の視点から解き明かし、核酸医薬における副作用予防に貢献することを目標とする。本研究では体内の異物を抗原提示するHLA Class IおよびISGsの発現誘導機構に着目し、その分子メカニズムの解明に迫る。本年度は、培養細胞に非自己dsRNAの導入をした場合、導入後24-96時間の間で、HLA Class Iの提示が高まることを見出した。その誘導レベルはX線の約２－４Gy照射時と同等であった。dsRNAの配列を変えた場合、HLA Class Iの提示のレベルや導入後の時間に変動はあったものの、いずれも20-50 nMの範囲でHLA Class Iの提示の上昇が認められた。核外核酸センサーであるRIG-I欠損細胞を樹立し、HLA Class I提示の解析を行ったが、RIG-I依存性は認められなかった。また、RNA-seqの結果からDNAセンサーであるcGAS発現は認められなかったことから、その他の核酸センサーがその認識に関わっている可能性が考えられた。さらに、dsRNA導入後にRNA-sequneceを行った結果、ISG（interferson stimulated gene）の発現上昇が認められたことから、これらのシグナル伝達がdsRNA導入後のHLA Class I提示の上昇に関わる可能性が示唆された。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Analysis of the relationship between LET, γH2AX foci volume and cell killing effect of carbon ions using high-resolution imaging technology (2023)
  • Author(s): Oike Takahiro、Kakoti Sangeeta、Sakai Makoto、Matsumura Akihiko、Ohno Tatsuya、Shibata Atsushi
  • Journal Title: Journal of Radiation Research Volume: 64 Issue: 2 Pages: 335-344
  • DOI: 10.1093/jrr/rrac098
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Calreticulin Upregulation in Cervical Cancer Tissues From Patients After 10 Gy Radiation Therapy (2023)
  • Author(s): Okada Kohei、Sato Hiro、Kumazawa Takuya、Mori Yasumasa、Permata Tiara Bunga Mayang、Uchihara Yuki、Noda Shin-ei、Suzuki Keiji、Ikota Hayato、Yokoo Hideaki、Gondhowiardjo Soehartati、Nakano Takashi、Ohno Tatsuya、Shibata Atsushi
  • Journal Title: Advances in Radiation Oncology Volume: 8 Issue: 3 Pages: 101159-101159
  • DOI: 10.1016/j.adro.2022.101159
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Carbon ion radiation and clustered DNA double-strand breaks (2022)
  • Author(s): Shibata Atsushi
  • Journal Title: Enzymes Volume: 51 Pages: 117-130
  • DOI: 10.1016/bs.enz.2022.08.008
  • ISBN: 9780323993975
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Radiosensitization by the Selective Pan-FGFR Inhibitor LY2874455 (2022)
  • Author(s): Darwis Narisa Dewi Maulany、Horigome Eisuke、Li Shan、Adachi Akiko、Oike Takahiro、Shibata Atsushi、Hirota Yuka、Ohno Tatsuya
  • Journal Title: Cells Volume: 11 Issue: 11 Pages: 1727-1727
  • DOI: 10.3390/cells11111727
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] DNA damage promotes HLA class I presentation by stimulating a pioneer round of translation-associated antigen production (2022)
  • Author(s): Uchihara Yuki、Permata Tiara Bunga Mayang、Sato Hiro、Kawabata-Iwakawa Reika、Katada Sayako、Gu Wenchao、Kakoti Sangeeta、Yamauchi Motohiro、Kato Reona、Gondhowiardjo Soehartati、Hosen Naoki、Yasuhara Takaaki、Shibata Atsushi
  • Journal Title: Molecular Cell Volume: 82 Issue: 14 Pages: 2557-2570.e7
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2022.04.030
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] RAP80 suppresses the vulnerability of R-loops during DNA double-strand break repair (2022)
  • Author(s): Yasuhara Takaaki、Kato Reona、Yamauchi Motohiro、Uchihara Yuki、Zou Lee、Miyagawa Kiyoshi、Shibata Atsushi
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 38 Issue: 5 Pages: 110335-110335
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110335
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression of non-homologous end joining factor, Ku80, is negatively correlated with PD-L1 expression in cancer cells after X-ray irradiation (2021)
  • Author(s): Kumazawa Takuya、Mori Yasumasa、Sato Hiro、Permata Tiara、Uchihara Yuki、Noda Shin-Ei、Okada Kohei、Kakoti Sangeeta、Suzuki Keiji、Ikota Hayato、Yokoo Hideaki、Gondhowiardjo Soehartati、Nakano Takashi、Ohno Tatsuya、Shibata Atsushi
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 23 Issue: 1 Pages: 29-29
  • DOI: 10.3892/ol.2021.13147
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 64Cu-ATSM Predicts Efficacy of Carbon Ion Radiotherapy Associated with Cellular Antioxidant Capacity (2021)
  • Author(s): Nachankar Ankita、Oike Takahiro、Hanaoka Hirofumi、Kanai Ayaka、Sato Hiro、Yoshida Yukari、Obinata Hideru、Sakai Makoto、Osu Naoto、Hirota Yuka、Takahashi Akihisa、Shibata Atsushi、Ohno Tatsuya
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Issue: 24 Pages: 6159-6159
  • DOI: 10.3390/cancers13246159
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genome Maintenance Mechanisms at the Chromatin Level (2021)
  • Author(s): Takatsuka Hirotomo、Shibata Atsushi、Umeda Masaaki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 19 Pages: 10384-10384
  • DOI: 10.3390/ijms221910384
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ATM’s Role in the Repair of DNA Double-Strand Breaks (2021)
  • Author(s): Shibata Atsushi、Jeggo Penny A.
  • Journal Title: Genes Volume: 12 Issue: 9 Pages: 1370-1370
  • DOI: 10.3390/genes12091370
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mechanism of chromosome rearrangement arising from single-strand breaks (2021)
  • Author(s): Kot Palina、Yasuhara Takaaki、Shibata Atsushi、Hirakawa Miyako、Abe Yu、Yamauchi Motohiro、Matsuda Naoki
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 572 Pages: 191-196
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.08.001
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High linear energy transfer carbon-ion irradiation upregulates PD-L1 expression more significantly than X-rays in human osteosarcoma U2OS cells (2021)
  • Author(s): Permata Tiara Bunga Mayang、Sato Hiro、Gu Wenchao、Kakoti Sangeeta、Uchihara Yuki、Yoshimatsu Yukihiko、Sato Itaru、Kato Reona、Yamauchi Motohiro、Suzuki Keiji、Oike Takahiro、Tsushima Yoshito、Gondhowiardjo Soehartati、Ohno Tatsuya、Yasuhara Takaaki、Shibata Atsushi
  • Journal Title: Journal of Radiation Research Volume: 62 Issue: 5 Pages: 773-781
  • DOI: 10.1093/jrr/rrab050
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Modulation of immune responses by DNA damage signaling (2021)
  • Author(s): Uchihara Yuki、Permata Tiara Bunga Mayang、Sato Hiro、Shibata Atsushi
  • Journal Title: DNA Repair Volume: 104 Pages: 103135-103135
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2021.103135
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Analysis of radiotherapy induced alteration of CD8+ T cells and PD-L1 expression in patients with uterine cervical squamous cell carcinoma (2021)
  • Author(s): Mori Yasumasa、Sato Hiro、Kumazawa Takuya、Permata Tiara、Yoshimoto Yuya、Murata Kazutoshi、Noda Shin-Ei、Kaminuma Takuya、Ando Ken、Oike Takahiro、Okonogi Noriyuki、Okada Kohei、Kakoti Sangeeta、Suzuki Keiji、Ikota Hayato、Yokoo Hideaki、Nakano Takashi、Ohno Tatsuya、Shibata Atsushi
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 21 Issue: 6 Pages: 446-446
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12707
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Regulation of immune-ligand presentation in response to DNA damage. (2023)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: "The 19th Ataxia-Telangiectasia workshop 第19回毛細血管拡張性運動失調症ワークショップ"
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 放射線治療と免疫チェックポイント阻害剤併用時の最適化を目指した基礎医学研究 (2023)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 第23回菅原・大西記念癌治療増感研究シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 放射線照射後に生じるDNA損傷を起因とする腫瘍免疫応答の研究 (2022)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: QST病院講演
  • Invited
• [Presentation] 教育講演 生物「放射線の細胞への影響」 (2022)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会第35回学術大会
  • Invited
• [Presentation] DNA二本鎖切断修復の経路選択性に影響するクロマチン構造変化の解析 (2022)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] The mechanism underlying HLA Class I presentation in response to DNA damage (2022)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: The 29th Federation of Asian and Oceanian Biochemists and Molecular Biologists Conference & the 2022 Chinese Society of Biochemistry and Molecular Biology Online Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DNA損傷に応答する免疫リガンド発現制御機構 (2022)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 分子生物学に基づく放射線照射後の細胞応答の可視化 (2022)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 日本放射線影響学会第65回大会
  • Invited
• [Presentation] DNA損傷応答により活性化される免疫リガンド発現制御機構 (2022)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 第3回若手人材育成セミナー
  • Invited
• [Presentation] 放射線治療時に生じる DNA 損傷を起因とする腫瘍免疫応答の研究 (2022)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 第27回癌治療増感研究会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] DNA損傷により促進されるHLA Class I提示機構 (2022)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 第9回DNA損傷応答ワークショップ Online
• [Presentation] Immune responses regulated by DNA damage signaling (2022)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 12th International Symposium Gunma University Initiative for Advanced Research (GIAR)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 放射線の細胞への影響 (2022)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会 第12回放射線生物学セミナー
  • Invited
• [Presentation] "Radiation-induced DNA damage and repair: a look into carbon-ion dependent Clustered DNA Double Strand Breaks " (2021)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: International Training Course on Carbon Ion Radiotherapy 2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 放射線照射が誘発する免疫応答の分子機構からみた放射線免疫治療併用の可能性 (2021)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 第62回日本肺癌学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 修復：線量によって変化するDNA修復機構 (2021)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会第34回学術大会
  • Invited
• [Presentation] 正確なDNA修復へと導くDNA二本鎖切断修復経路の決定メカニズム (2021)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 放射線治療時に生じるDNA損傷を起因とする腫瘍免疫活性化の分子メカニズム (2021)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 第59回日本癌治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 放射線分子生物学の知見をどのようにして私たちの健康に役立てるのか？ (2021)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 日本放射線影響学会第64回大会
  • Invited
• [Presentation] 放射線照射により惹起される免疫応答系リガンドの発現制御機構 (2021)
  • Author(s): 柴田 淳史
  • Organizer: 第49回放射線による制癌シンポジウム
  • Invited
• [Remarks] 柴田研究室
  • URL: https://shibataxlab.com/
• [Remarks] SHIBATA LAB
  • URL: https://shibataxlab.com/english/