Quantum-nano perspective imaging for getting the information of transplanted differentiated cells in deep site of living body

• Project Area: Comprehensive understanding of scattering and fluctuated fields and science of clairvoyance
• Project/Area Number: 21H05589
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (II)
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 湯川 博 名古屋大学, 未来社会創造機構, 特任教授 (30634646)
• Project Period (FY): 2021-09-10 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥11,050,000 (Direct Cost: ¥8,500,000、Indirect Cost: ¥2,550,000); Fiscal Year 2022: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2021: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
• Keywords: 量子ドット / 組織透明化 / 透視 / イメージング / 透視イメージング / 幹細胞 / オルガノイド / 補償光学 / 散乱光計測 / 移植細胞 / 生体イメージング

Outline of Research at the Start

現状の医療手段では治療が極めて困難な疾患に対し、幹細胞やオルガノイドを移植する再生医療が非常に注目を集めている。しかし、生体由来の複雑な散乱・揺らぎ現象により、生体内深部に位置する組織・臓器に集積・生着する移植細胞、及びオルガノイドの高感度イメージング診断は、小動物に対しても未だ実現されていないのが現状である。本研究では、申請者が開発してきた量子ドット蛍光イメージング技術を、学術変革領域研究（A）領域代表・的場先生の独自技術である蛍光ディジタルホログラフィー技術に応用することで、生体内深部にある移植細胞の運命情報を取得可能な量子ナノ透視イメージング診断技術（QPID：キューピッド）を構築する。

Outline of Annual Research Achievements

3．肝臓内における移植細胞の量子ナノ透視イメージング診断技術（QPID）の構築　CUBICなどの固定化組織・臓器に対する組織透明化技術を用いた予備的検討結果から、尾静脈投与された細胞は肝臓内の深部に集積する割合が多いことが分かっているが、これまでは、生きた状態では50マイクロメートル以上の深部にある細胞を観察できなかった。そのため、最適条件で透視化することで、炎症肝臓内深部における蛍光ラベル化された移植細胞やオルガノイドの動態や集積・生着状態の観察の実現に取り組んだ。その結果、約1ミリメートルの深さにある細胞中の量子ドットの蛍光を観察することに成功した。更に、長期間（2週間以上）観察することで、生着機構、分化効率など移植細胞の運命情報を取得可能な量子ナノ透視イメージング診断技術（QPID）を構築した。

4．移植細胞の炎症肝臓に対する再生治癒機構の解明　量子ナノ透視イメージング診断技術を駆使することで、これまで未解明であった移植細胞、オルガノイドと肝臓構成細胞（クッパー細胞（肝臓内マクロファージ）、類洞内皮細胞、肝実質細胞、肝星細胞）との相互作用について検証するとともに、炎症部位と非炎症部位における違いも検証した。これにより、移植細胞、オルガノイドが示す再生治癒機構の詳細な機序解明に貢献した。

これらの結果から、様々な細胞種や肝臓以外の深部臓器（肺、腎臓、膵臓など）への応用が可能であり、再生医療の基礎・臨床両面での貢献が期待される。また、未だ明らかになっていない、がん領域におけるがん微小環境の理解などにも応用が期待できる。更に、細胞内に葉緑体が多く存在し、散乱や揺らぎが大きく深部の観察が極めて困難な植物分野に対しても応用が可能であり、発展著しい植物発生学への貢献も期待される。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] In vivo real-time fluorescence imaging using quantum dots reveals the dynamics of transplanted stem cells in different inflammatory states of acute liver failure mice. (2023)
  • Author(s): Yamada S, *Yukawa H, Yoshizumi Y, Kitamura K, Mizumaki T, Oohara T, Nanizawa E, Hirano F, Sato K, Ishikawa T, Baba Y.
  • Journal Title: Cell Transplantation Volume: 0 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1177/09636897231176442
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Theranostics applications of quantum dots in regenerative medicine, cancer medicine, and infectious diseases (2023)
  • Author(s): *Yukawa H., Sato K., *Baba Y.
  • Journal Title: Advanced Drug Delivery Reviews Volume: 0 Pages: 114863-114863
  • DOI: 10.1016/j.addr.2023.114863
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Micro-/nano-fluidic devices and in vivo fluorescence imaging based on quantum dots for cytologic diagnosis (2022)
  • Author(s): Minchuan L, *Yukawa H, Baba Y.
  • Journal Title: Lab on a Chip Volume: 22 Issue: 12 Pages: 2223-2236
  • DOI: 10.1039/d2lc00113f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glass-patternable notch-shaped microwave architecture for on-chip spin detection in biological samples (2022)
  • Author(s): Oshimi Keisuke、Nishimura Yushi、Matsubara Tsutomu、Tanaka Masuaki、Shikoh Eiji、Zhao Li、Zou Yajuan、Komatsu Naoki、Ikado Yuta、Takezawa Yuka、Kage-Nakadai Eriko、Izutsu Yumi、Yoshizato Katsutoshi、Morita Saho、Tokunaga Masato、Yukawa Hiroshi、Baba Yoshinobu、Teki Yoshio、Fujiwara Masazumi
  • Journal Title: Lab on a Chip Volume: ー Issue: 13 Pages: 2519-2530
  • DOI: 10.1039/d2lc00112h
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Fluorescent/magnetic nano-aggregation via electrostatic force between modified quantum dot and iron oxide nanoparticles for bimodal imaging of U87MG tumor cells. (2022)
  • Author(s): Minchuan L, *Yukawa H. *Baba Y.
  • Journal Title: Analytical Sciences Volume: 38 Issue: 9 Pages: 1141-1147
  • DOI: 10.1007/s44211-022-00153-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multifunctional Magnetic CuS/Gd2O3 Nanoparticles for Fluorescence/MR Bimodal Imaging-guided Photothermal-intensified Chemodynamic Synergetic Therapy of Targeted Tumors. (2022)
  • Author(s): Minchuan L, *Yukawa H, Sato K, Tozawa M, Tokunaga M, Kameyama T, Torimoto T, *Baba Y.
  • Journal Title: ACS Applied Materials & Interfaces Volume: 14 Issue: 30 Pages: 34365-34376
  • DOI: 10.1021/acsami.2c06503
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Near-infrared-induced drug release from antibody–drug double conjugates exerts a cytotoxic photo-bystander effect. (2022)
  • Author(s): *Takahashi K, Yasui H, Taki S, Shimizu M, Koike C, Taki K, Yukawa H, Baba Y, Kobayashi H, *Sato K.
  • Journal Title: Bioengineering & Translational Medicine Volume: 7 Issue: 3
  • DOI: 10.1002/btm2.10388
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] In vivo multimodal imaging of stem cells using nanohybrid particles incorporating quantum dots and magnetic nanoparticles. (2022)
  • Author(s): Yamada S, *Yukawa H, Yamada K, Murata Y, Jo J, Yamamoto M, Sugawara-Narutaki A, Tabata Y, Baba Y.
  • Journal Title: Sensors Volume: 22 Issue: 15 Pages: 5705-5705
  • DOI: 10.3390/s22155705
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Leukocyte depletion and size-based enrichment of circulating tumor cells using a pressure-sensing microfiltration device. (2022)
  • Author(s): Onoshima D, *Hase T, Kihara N, Kuboyama D, Tanaka H, Ozawa N, Yukawa H, Sato M, Ishikawa K, Hasegawa Y, Ishii M, Hori M, Baba Y.
  • Journal Title: ACS Measurement Science Au Volume: 3 Issue: 2 Pages: 113-119
  • DOI: 10.1021/acsmeasuresciau.2c00057
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical impact of bile‐derived exosomal microRNAs as novel diagnostic and prognostic biomarkers for biliary tract cancers (2022)
  • Author(s): Yoshida Michihiro、Yukawa Hiroshi、Hayashi Kazuki、et al.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 1 Pages: 295-305
  • DOI: 10.1111/cas.15597
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Wide-field fluorescent nanodiamond spin measurements toward real-time large-area intracellular thermometry (2021)
  • Author(s): Yushi Nishimura, Keisuke Oshimi, Yumi Umehara, Yuka Kumon, Kazu Miyaji, Hiroshi Yukawa, Yutaka Shikano, Tsutomu Matsubara, Masazumi Fujiwara, Yoshinobu Baba, Yoshio Teki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 4248-4248
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83285-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Photoluminescence properties of quinary Ag(In,Ga)-(S,Se) quantum dots with a gradient alloy structure for in vivo bioimaging (2021)
  • Author(s): Rismaningsih Nurmanita、Yamauchi Hiroki、Kameyama Tatsuya、Yamamoto Takahisa、Morita Saho、Yukawa Hiroshi、Uematsu Taro、Baba Yoshinobu、Kuwabata Susumu、Torimoto Tsukasa
  • Journal Title: Journal of Materials Chemistry C Volume: 9 Issue: 37 Pages: 12791-12801
  • DOI: 10.1039/d1tc02746h
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ナノ多孔質ガラスデバイスの開発と超早期がん診断への応用と期待 (2022)
  • Author(s): 湯川 博
  • Organizer: 第83回応用物理学会秋季学術講演会
  • Invited
• [Presentation] 量子ナノ光学に基づく最先端イメージング計測技術の構築と生物医学応用 (2022)
  • Author(s): 湯川 博
  • Organizer: 一般社団法人レーザー学会学術講演会第42回年次大会
  • Invited
• [Presentation] 量子ナノ光学に基づく最先端イメージング診断技術の再生医療応用 (2022)
  • Author(s): 湯川 博
  • Organizer: 日本再生医療学会総会
  • Invited
• [Presentation] エネルギー移動エンジニアリングによる量子ドットの生物医学応用の最前線 (2022)
  • Author(s): 湯川 博
  • Organizer: 第83回応用物理学会春季学術講演会
  • Invited
• [Presentation] 量子ナノ光学に基づく最先端イメージング診断技術の薬物動態領域への応用展開 (2022)
  • Author(s): 湯川 博
  • Organizer: 第37回日本薬物動態学会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] In vivo fluorescence imaging of transplanted stem cells by quantum dots for regenerative medicine (2021)
  • Author(s): Hiroshi Yukawa
  • Organizer: BISC2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 量子ナノセンサーによる生体内がん細胞イメージング技術の創成 (2021)
  • Author(s): 湯川 博
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 量子ドットによる透明化保存肝臓内の網羅的移植膵島イメージング技術の開発 (2021)
  • Author(s): 湯川 博
  • Organizer: 第47回日本臓器保存生物医学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 量子ナノマテリアルによる最先端イメージング計測と薬学・医学応用 (2021)
  • Author(s): 湯川 博
  • Organizer: 第43回日本バイオマテリアル学会大会・第8回アジアバイオマテリアル学会 （43JSB・8ABMC）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 72.ナノ量子センサによる移植幹細胞in vivo蛍光イメージングと再生医療への応用 (2021)
  • Author(s): 湯川 博
  • Organizer: 日本薬物動態学会第36回年会
  • Invited
• [Book] 先端の分析法 新版第2版 (2022)
  • Author(s): 湯川 博
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 株式会社エヌ・ティー・エス
• [Book] CSJカレントレビュー45 生体分子環境の化学~分子夾雑と1分子で解き明かす生体の挙動~ (2022)
  • Author(s): 湯川 博
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 株式会社化学同人
• [Patent(Industrial Property Rights)] 温度計測装置、および温度計測方法 (2022)
  • Inventor(s): 湯川 博、 馬場嘉信、鳥本 司、 亀山達也、 都澤 諒
  • Industrial Property Rights Holder: 湯川 博、 馬場嘉信、鳥本 司、 亀山達也、 都澤 諒
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2022
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 胆道がんの検出キット、胆道がんの予後予測キットおよびその利用 (2022)
  • Inventor(s): 湯川 博、吉田道弘, 田中靖人
  • Industrial Property Rights Holder: 湯川 博、吉田道弘, 田中靖人
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2022
• [Patent(Industrial Property Rights)] 脳性まひの予防及び治療剤 (2022)
  • Inventor(s): 佐藤義朗, 神澤孝洋, 清水 忍, 早川昌弘, 湯川 博
  • Industrial Property Rights Holder: 佐藤義朗, 神澤孝洋, 清水 忍, 早川昌弘, 湯川 博
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2022
• [Patent(Industrial Property Rights)] 特定条件下で発光する化合物、および、該化合物を用いたがん幹細胞の検出方法 (2022)
  • Inventor(s): 三木康嗣、麻植雅裕、鈴木叶瑛、植田誉志史、森 泰生、大江浩一
  • Industrial Property Rights Holder: 三木康嗣、麻植雅裕、鈴木叶瑛、植田誉志史、森 泰生、大江浩一
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2022