Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
脳が複雑な機能を発揮する上で重要な要素の一つにその不均一性がある。大脳・小脳をはじめ様々に分かれる各領域はそれぞれが独自の機能を持ち、その構成する神経細胞には興奮性/抑制性、発火パターンの違いなどの不均一性がある。アストロサイトにも、形態・発現遺伝子プロファイルの不均一性があることが報告されているが、その機能的意義は不明である。本研究では申請者の開発した脳領域特異的アストロサイト活動制御マウスで見出した大脳皮質と視床下部における機能差に着目して、領域依存的機能差を生じさせている分子基盤および周囲の神経細胞に及ぼすメカニズムを明らかにし、アストロサイトの機能的不均一性の意義を解明する。
本研究では、脳の領域間にまたがるアストロサイト不均一性をその機能的差異に着目して理解することを目標に、1：大脳皮質-視床下部アストロサイトのカルシウム興奮に対する応答性の違いの解析、2：小脳特異的な発現様式をもつグリア型グルタミン酸トランスポーター欠損マウス解析、の2つの計画を立案実施した。1：については、大脳皮質・視床下部それぞれに特異的にGq-DREAADを発現させたマウスを作成した。これらのマウスにリガンドを投与すると、大脳皮質では唾液の分泌促進、視床下部では体温の上昇を起こすことを見出した。次にリガンド投与/非投与マウスの各脳領域を切り出し、FACSによってアストロサイトを分取しその遺伝子発現をRNA-seqにより解析した。その結果、領域間での発現変化応答に大きな差が存在することを見出した。これらの特異的応答を示した遺伝子群から領域特異的なアストロサイト機能に寄与している遺伝子の特定を行うことが今後の課題である。2：についてはグリア型グルタミン酸トランスポーターのGLASTとGLT1の小脳特異的二重欠損マウスを作成し解析を行った。その結果、GLAST/GLT1の二重欠損が顕著な運動障害を引き起こすことが明らかになった。興味深いことにこのマウスでは、神経変性や神経炎症が全く観察されず反応性アストロサイト様変化のみが見られた。これまでの多くの運動障害モデルマウスでは小脳プルキンエ細胞の変性が観察され、その運動失調の主因は神経変性であると考えられてきたが、本マウスの表現型によりアストロサイトの異常そのものが運動障害の主因たりうるという全く新しい概念を提示できた。今後、本マウスの解析を更に進めることで、運動失調障害の病理病態の理解を大きく加速できることが期待される。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2022 2021
All Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)
