リハビリテーションが誘導する障害後の皮質脊髄路可塑性の分子基盤の解明

• Project Area: Inducing lifelong plasticity (iPlasticity) by brain rejuvenation: elucidation and manipulation of critical period mechanisms
• Project/Area Number: 21H05683
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 上野 将紀 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40435631)
• Project Period (FY): 2021-09-10 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: リハビリテーション / 脳梗塞 / 皮質脊髄路 / 可塑性 / 再編

Outline of Research at the Start

リハビリテーションは、中枢神経障害後の機能回復の促進に広く用いられ、神経回路の可塑性や再編がその機序の根幹に存在することが示唆されている。しかし、リハビリテーションがどのように可塑性を高め、回路の再編や機能回復を促すのか、その神経や分子メカニズムは完全に理解されていない。本研究では、脳梗塞後に、運動によるリハビリテーションが、ニューロンやグリア細胞へ可塑性を誘導し、運動を担う神経回路の再編を引き起こす分子動態を明らかにし、リハビリテーションによる回路再編と機能回復の分子・神経基盤を解明することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

中枢神経の障害において、リハビリテーションは障害後の機能回復促進のため広く適用されている。機能回復を促す機序の根幹には、障害を逃れ残存した神経回路の可塑性と再編が関わることが示唆されている。しかし、リハビリテーションがどのように可塑性を高め、回路再編と機能回復を促すのか、その神経・分子基盤は完全には理解されていない。本研究では、特に随意運動を担う皮質脊髄路への作用に着目し、運動によるリハビリテーションが、脳障害後に可塑性を誘導し、皮質脊髄路の再編を引き起こすメカニズムを明らかにすることを目的とした。本年度はまず、Rose Bengalを用いた光血栓形成による大脳皮質の脳梗塞モデルを用いて、残存した皮質脊髄路の回路網がどのような接続をもって再編するかを解析した。まず脳梗塞後、皮質脊髄路の再編の経時的変化を調べたところ、週を経るごとに皮質脊髄路の軸索の伸長が増加し、運動リハビリテーションで再編の経過が促進されることがわかった。さらに伸長した軸索は特定の脊髄ニューロンへと接続することがわかった。同定した再編回路網において、リハビリテーションで誘導される遺伝子発現の変動を経時的に調べたところ、脳梗塞後、細胞種別に異なる遺伝子群の発現が変動することがわかった。以上の結果から、リハビリテーションは皮質脊髄路の再編を促進し、再編回路内において特定の遺伝子群の発現変動を引き起こすことがわかった。本成果は、リハビリテーションがもたらす回路再編と機能回復の神経・分子基盤の理解へ貢献すると期待される。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Burke Neurological Institute/Cincinnati Children's Hospital(米国)
• [Journal Article] Cerebrospinal fluid-contacting neuron tracing reveals structural and functional connectivity for locomotion in the mouse spinal cord (2023)
  • Author(s): Nakamura Y, Kurabe M, Matsumoto M, Sato T, Miyashita S, Hoshina K, Kamiya Y, Tainaka K, Matsuzawa H, Ohno N, Ueno M
  • Journal Title: eLife Volume: 12 Pages: 1-31
  • DOI: 10.7554/elife.83108
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 中枢神経の障害にともなう皮質脊髄路の再編 (2023)
  • Author(s): 井上貴博、上野将紀
  • Journal Title: 神経心理学 Volume: 39 Pages: 30-39
• [Journal Article] 脳・脊髄障害後の神経回路再編の可視化 (2022)
  • Author(s): 佐藤時春、上野将紀
  • Journal Title: Clinical Neuroscience Volume: 40 Pages: 746-749
• [Journal Article] リハビリテーションと分子標的の併用による脳損傷後の機能回復 (2022)
  • Author(s): 田中貴士、上野将紀
  • Journal Title: 基礎理学療法学 Volume: 25 Pages: 43-49
• [Journal Article] Lesion area in the cerebral cortex determines the patterns of axon rewiring of motor and sensory corticospinal tracts after stroke. (2021)
  • Author(s): Sato T, Nakamura Y, Takeda A, Ueno M.
  • Journal Title: Front Neurosci Volume: 15 Pages: 737034-737034
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.737034
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Modulation of both intrinsic and extrinsic factors additively promotes rewiring of corticospinal circuits after spinal cord injury. (2021)
  • Author(s): Nakamura Y, Ueno M, Niehaus JK, Lang RA, Zheng Y, Yoshida Y.
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 41 Issue: 50 Pages: 10247-10260
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2649-20.2021
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neuro-immune circuitry to restore in the brain and spinal cord injuries (2021)
  • Author(s): Ueno M
  • Journal Title: Int Immunol Volume: in press Issue: 6 Pages: 311-325
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 中枢神経の障害がもたらす免疫系の変容と病態 (2021)
  • Author(s): 上野将紀
  • Journal Title: 生体の化学 Volume: 72 Pages: 409-411
• [Journal Article] 中枢神経障害による免疫系の変容 (2021)
  • Author(s): 上野将紀
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 277 Pages: 1104-1107
• [Presentation] 高齢期の脳損傷マウスにおける神経回路再編に寄与する遺伝子の解明 (2022)
  • Author(s): 田中貴士、浦大樹、上野将紀
  • Organizer: 第25回熊本県理学療法士学会
• [Presentation] 脊髄損傷にともなう自律神経-免疫系の病態機序 (2022)
  • Author(s): 上野将紀
  • Organizer: 第75回日本自律神経学会
  • Invited
• [Presentation] 自発的な走行運動は高齢期に失われる脳損傷後の神経可塑性を回復させる (2022)
  • Author(s): 田中貴士、浦大樹、硎澄仁、新井田要、上野将紀
  • Organizer: 第27回日本基礎理学療法学会学術大会
• [Presentation] 中枢神経の障害にともなう皮質脊髄路の再編 (2022)
  • Author(s): 上野将紀
  • Organizer: 第46回日本神経心理学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Voluntary exercise restores the ability of corticospinal tract rewiring and motor recovery lost in aged mice after brain injury (2022)
  • Author(s): 田中貴士、浦大樹、硎澄仁、新井田要、上野将紀
  • Organizer: Neuro 2022
• [Presentation] Rewiring of corticospinal circuits after CNS injuries. (2022)
  • Author(s): 上野将紀
  • Organizer: 第11回生理研-霊長研-新潟脳研合同シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] The patterns of axon rewiring of multiple corticospinal tract pathways after stroke in different cortical areas. (2021)
  • Author(s): Sato T, Nakamura Y, Ueno M.
  • Organizer: Neuroscience 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 中枢神経の障害による神経-免疫連関の変容 (2021)
  • Author(s): 上野将紀
  • Organizer: 第40回日本認知症学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 中枢神経障害におけるグリア動態と神経回路の再建 (2021)
  • Author(s): 上野将紀
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] Poststroke reorganization of the corticospinal circuit (2021)
  • Author(s): Sato T, Nakamura Y, Ueno M.
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会
• [Presentation] 高齢期における脳損傷後の神経回路再編を制御する因子の探索 (2021)
  • Author(s): 田中貴士、浦大樹、硎澄仁、新井田要、上野将紀
  • Organizer: 第19回コ・メディカル形態機能学会学術集会
• [Remarks] 脳梗塞の部位により異なる皮質脊髄路の再編様式を解明
  • URL: https://www.bri.niigata-u.ac.jp/research/result/001597.html
• [Remarks] 脊髄損傷において皮質脊髄路の再編をうながす分子標的を解明
  • URL: https://www.bri.niigata-u.ac.jp/research/result/001626.html