neuroligin-3遺伝子操作による自閉症の臨界期ロールバックに関する研究
Publicly Offered Research
| Project Area | Inducing lifelong plasticity (iPlasticity) by brain rejuvenation: elucidation and manipulation of critical period mechanisms |
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| Project/Area Number |
21H05686
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (III)
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
田渕 克彦 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20546767)
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| Project Period (FY) |
2021-09-10 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 自閉症 / Neuroligin-3 / IQSEC2 / X染色体不活性化 / CRISPR/Cas9 / 神経発達障害 / IQSEC3 |
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| Outline of Research at the Start |
シナプス接着因子neuroligin-3は、自閉症の原因遺伝子のうちの一つとして知られており、自閉症患者から見つかったneuroligin-3の遺伝子変異を導入したマウスは自閉症疾患モデルとして確立されている。本研究は、このマウスの大脳前頭前皮質でneuroligin-3の遺伝子に操作を加えることにより、自閉症の病態が確立された後、遺伝子治療により自閉症を改善する方法を模索するものである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉症関連シナプス分子Neuroligin-3は、機能獲得型変異で自閉症を引き起こすと考えられていて、ミスセンス変異であるR451C変異を導入したNeuroligin-3 R451Cマウスは自閉症に関連した社会行動の異常が見られるのに対し、Neuroligin-3 KOマウスでは、社会行動の異常が見られないことが知られていた。Neuroligin-3 R451Cマウスは、作成時にR451C変異を導入したneuroligin-3遺伝子のexon7の両端にloxPを挿入してあり、Cre組換え酵素依存的にノックアウトに切り替えられるように設計してある。Neuroligin-3 R451Cの雄成獣マウスの内側前頭前皮質に、Cre組換え酵素を発現するアデノ随伴ウィルス（AAV）を導入して、この領域特異的にR451C変異からノックアウトに切り替えると、3-chamberテストにおいて、社会嗜好性、社会新奇嗜好性の異常が改善される結果を得た。また、R451C変異マウスでは、急性脳スライスで、内側前頭前皮質第5層の錐体ニューロンのAMPA受容体性シナプス応答が亢進し、GABA受容体性シナプス応答が低下していたが、Cre組換え酵素によりノックアウトに切り替えると、これらが野生型と同程度まで戻った。また、R451Cマウスでは、PV陽生ニューロンの発火率が低下していたが、ノックアウトに切り替えると、これも野生型と同程度まで回復した。これらのことから、自閉症の臨界期を過ぎて、自閉症の病態が確立した後での遺伝学的介入で、シナプス機能の異常や社会行動の異常が改善できることを見出した。その他、CASK異常症のモデルマウス、SIK1モデルマウスでも、臨界期と神経発達障害との関係に関する研究を行い論文を発表した。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Neurexins play a crucial role in cerebellar granule cell survival by organizing autocrine machinery for neurotrophins2022
Author(s)
Uemura T, Suzuki-Kouyama E, Kawase S, Kurihara T, Yasumura M, Yoshida T, Fukai S, Yamazaki M, Fei P, Abe M, Watanabe M, Sakimura K, Mishina M, Tabuchi K
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 39
Issue: 1
Pages: 110624-110624
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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