炎症病態により誘導される回路再編メカニズムと遺伝学的制御

• Project Area: Inducing lifelong plasticity (iPlasticity) by brain rejuvenation: elucidation and manipulation of critical period mechanisms
• Project/Area Number: 21H05705
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: National Institutes for Quantum Science and Technology
• Principal Investigator: 下條 雅文 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 脳機能イメージング研究部, 研究統括 (20455348)
• Project Period (FY): 2021-09-10 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥7,670,000 (Direct Cost: ¥5,900,000、Indirect Cost: ¥1,770,000); Fiscal Year 2022: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: 臨界期 / 回路再編 / 炎症

Outline of Research at the Start

臨界期や脳機能回復の際に生じる大脳の神経回路再編には、抑制性ニューロンによる神経伝達効率や興奮/抑制バランスの制御が重要な役割を果たしていると考えられている。本研究課題では、認知症モデルマウス脳における炎症病態に着目し、回路における抑制性ニューロンと炎症性グリア細胞の相互作用を調べる事を通じて、脳発達期と疾患病態に共通する可塑性誘導の可能性を追求する。

Outline of Annual Research Achievements

大脳の神経回路における興奮/抑制バランス異常と炎症病態は、多くの神経変性疾患に共通して早期から観察される特徴として最近注目を集めている。本研究では、アルツハイマー病の中核病変であるタウ蛋白質が凝集・沈着する認知症モデルマウスを用いて、タウ病変により傷ついた回路を再編し脳機能回復させるために炎症病態を介して可塑性誘導が作り出されている可能性を検証した。
初年度は、タウ病態を呈する認知症モデルマウス脳において、タウ病変と神経変性の進行度を生体イメージングと死後脳解析で対応付けながら画像解析する技術基盤を実現した。また、こうしたタウ病態の形成に先行して炎症性アストロサイトの分子マーカー群の変動が早期から生じている事も見い出され、同細胞群の形態学的・機能的な変化を二光子顕微鏡とポジトロン断層撮像法(PET)で調べる画像解析法の確立に向けた取り組みを進めた。
本年度は、こうした神経炎症が回路の興奮/抑制バランス破綻を誘導する可能性を追求するべく、興奮性ニューロンと抑制性ニューロンのそれぞれに対して選択的な発現誘導を可能とする遺伝子導入法を確立し、同モデルマウス脳におけるそれぞれの細胞活動を二光子顕微鏡によるカルシウムイメージングで画像評価した。検討を重ねた結果、タウ病変が形成される過程において、抑制性ニューロンの中でも臨界期に重要な役割を果たすと考えられるPVニューロンに選択的な機能障害が生じる事が明らかとなり、この障害は炎症性グリアを介したメカニズムに起因する事が示唆されるなど、回路病態の解明に迫る重要な知見が得られ論文成果に繋がった。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Selective dysfunction of fast-spiking inhibitory interneurons and disruption of perineuronal nets in a tauopathy mouse model. (2023)
  • Author(s): Kudo T, Takuwa H, Takahashi M, Urushihata T, Shimojo M, Sampei K, Yamanaka M, Tomita Y, Sahara N, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Issue: 4 Pages: 106342-106342
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106342
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A quantitative in vivo imaging platform for tracking pathological tau depositions and resultant neuronal death in a mouse model (2022)
  • Author(s): Kimura Taeko、Ono Maiko、Seki Chie、Sampei Kazuaki、Shimojo Masafumi、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Sahara Naruhiko、Takado Yuhei、Higuchi Makoto
  • Journal Title: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Volume: 49 Issue: 13 Pages: 4298-4311
  • DOI: 10.1007/s00259-022-05898-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Central role for p62/SQSTM1 in the elimination of toxic tau species in a mouse model of tauopathy (2022)
  • Author(s): Ono Maiko、Komatsu Masaaki、Ji Bin、Takado Yuhei、Shimojo Masafumi、Minamihisamatsu Takeharu、Warabi Eiji、Yanagawa Toru、Matsumoto Gen、Aoki Ichio、Kanaan Nicholas M.、Suhara Tetsuya、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto
  • Journal Title: Aging Cell Volume: 21 Issue: 7
  • DOI: 10.1111/acel.13615
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neurodegenerative processes accelerated by protein malnutrition and decelerated by essential amino acids in a tauopathy mouse model (2021)
  • Author(s): Sato H、Takado Y、Toyoda S、Tsukamoto-Yasui M、Minatohara K、Takuwa H、Urushihata T、Takahashi M、Shimojo M、Ono M、Maeda J、Orihara A、Sahara N、Aoki I、Karakawa S、Isokawa M、Kawasaki N、Kawasaki M、Ueno S、Kanda M、Nishimura M、Suzuki K、Mitsui A、Nagao K、Kitamura A、Higuchi M
  • Journal Title: Science Advances Volume: 7 Issue: 43 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd5046
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MRS-measured glutamate versus GABA reflects excitatory versus inhibitory neural activities in awake mice (2021)
  • Author(s): Takado Yuhei、Takuwa Hiroyuki、Sampei Kazuaki、Urushihata Takuya、Takahashi Manami、Shimojo Masafumi、Uchida Shoko、Nitta Nobuhiro、Shibata Sayaka、Nagashima Keisuke、Ochi Yoshihiro、Ono Maiko、Maeda Jun、Tomita Yutaka、Sahara Naruhiko、Near Jamie、Aoki Ichio、Shibata Kazuhisa、Higuchi Makoto
  • Journal Title: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Volume: 42 Issue: 1 Pages: 197-212
  • DOI: 10.1177/0271678x211045449
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A genetically targeted reporter for PET imaging of deep neuronal circuits in mammalian brains (2021)
  • Author(s): Shimojo M、Ono M、Takuwa H、Mimura K、Nagai Y、Fujinaga M、Kikuchi T、Okada M、Seki C、Tokunaga M、Maeda J、Takado Y、Takahashi M、Minamihisamatsu T、Zhang M‐R、Tomita Y、Suzuki N、Maximov A、Suhara T、Minamimoto T、Sahara N、Higuchi M
  • Journal Title: The EMBO Journal Volume: 40 Issue: 22
  • DOI: 10.15252/embj.2021107757
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A first-in-human study of 11C-MTP38, a novel PET ligand for phosphodiesterase 7 (2021)
  • Author(s): Kubota Manabu、Seki Chie、Kimura Yasuyuki、Takahata Keisuke、Shimada Hitoshi、Takado Yuhei、Matsuoka Kiwamu、Tagai Kenji、Sano Yasunori、Yamamoto Yasuharu、Okada Maki、Kikuchi Tatsuya、Ichise Masanori、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto
  • Journal Title: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Volume: 41 Issue: 11 Pages: 2928-2943
  • DOI: 10.1177/0271678x211004150
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 認知症モデル動物脳における炎症病態の画像解析 (2022)
  • Author(s): 下條 雅文
  • Organizer: タウ研究会2022
• [Presentation] In vivo assessment of progressive astrogliosis in the pathophysiological cascade of rTg4510 tauopathy animal brains (2022)
  • Author(s): Shimojo Masafumi, Minamihisamatsu Takeharu, Manami Takahashi, Takuwa Hiroyuki, Matsushita Yumi, Yanai Rin, Keiichiro Minatohara, Zhang Ming-Rong, Sahara Naruhiko, Higuchi Makoto
  • Organizer: 第45回 日本分子生物学会
• [Presentation] In vivo assessment of progressive astrogliosis in the pathophysiological cascade of rTg4510 tauopathy animal brains (2022)
  • Author(s): Shimojo Masafumi, Minamihisamatsu Takeharu, Manami Takahashi, Takuwa Hiroyuki, Matsushita Yumi, Yanai Rin, Keiichiro Minatohara, Zhang Ming-Rong, Sahara Naruhiko, Higuchi Makoto
  • Organizer: Neuro2022
• [Presentation] ecDHFRイメージング用の遺伝子レポーターPETトレーサー[18F]FHP-TMPの開発 (2022)
  • Author(s): 大久保 崇之, 下條 雅文, 小野 麻衣子, 藤永 雅之, 小川 政直, 念垣 信樹, 永井 裕司, 南本 敬史, 樋口 真人, 張 明栄
  • Organizer: 第62回日本核医学会学術総会
• [Presentation] 脳深部回路を可視化するPETレポーターイメージング技術 (2022)
  • Author(s): 下條 雅文
  • Organizer: 第24回 日本ヒト脳機能マッピング学会
  • Invited
• [Presentation] Genetically targeted PET reporter imaging of deep neuronal circuit in the mammalian brain (2021)
  • Author(s): Shimojo Masafumi、Ono Maiko、Takuwa Hiroyuki、Mimura Koki、Nagai Yuji、Fujinaga Masayuki、Kikuchi Tatsuya、Okada Maki、Seki Chie、Tokunaga Masaki、Maeda Jun、Takado Yuhei、Takahashi Manami、Minamihisamatsu Takeharu、Zhang Ming‐Rong、Tomita Yutaka、Suzuki Norihiro、Maximov Anton、Higuchi Makoto
  • Organizer: 第44回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] Genetically encoded reporter for PET monitoring of neuronal ensemble activities in the deep brain circuit (2021)
  • Author(s): Shimojo Masafumi、Ono Maiko、Takuwa Hiroyuki、Mimura Koki、Nagai Yuji、Fujinaga Masayuki、Kikuchi Tatsuya、Okada Maki、Seki Chie、Tokunaga Masaki、Maeda Jun、Takado Yuhei、Takahashi Manami、Minamihisamatsu Takeharu、Zhang Ming‐Rong、Tomita Yutaka、Suzuki Norihiro、Maximov Anton、Higuchi Makoto
  • Organizer: 第64回日本神経化学会大会
• [Presentation] タウ病態モデルマウスにおける脳回路障害とその画像描出 (2021)
  • Author(s): 下條 雅文
  • Organizer: タウ研究会議
  • Invited
• [Presentation] Genetically encoded reporter for PET monitoring of neuronal ensemble activities in the deep brain circuit (2021)
  • Author(s): Shimojo Masafumi、Ono Maiko、Takuwa Hiroyuki、Mimura Koki、Nagai Yuji、Fujinaga Masayuki、Kikuchi Tatsuya、Okada Maki、Seki Chie、Tokunaga Masaki、Maeda Jun、Takado Yuhei、Takahashi Manami、Minamihisamatsu Takeharu、Zhang Ming‐Rong、Tomita Yutaka、Suzuki Norihiro、Maximov Anton、Higuchi Makoto
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会