分泌系タンパク質の配送における非典型的な翻訳終結反応の分子機構と生理機能の解明

• Project Area: Multifaceted Proteins: Expanding and Transformative Protein World
• Project/Area Number: 21H05710
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 松尾 芳隆 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (00725252)
• Project Period (FY): 2021-09-10 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2022: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2021: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 品質管理機構 / SRP / 分泌系タンパク質 / リボソーム / 翻訳停滞 / ユビキチン化 / mRNA

Outline of Research at the Start

翻訳の伸長反応は、ペプチド鎖のフォールディングや細胞内小器官への配送などと共役しており、その異常は不良タンパク質の産生に直結する。細胞はこれを回避するために、異常な翻訳伸長を感知し、強制的に翻訳を終結させる品質管理機構(RQC:Ribosome-mediated Quality Control)を備えている。本研究では、RQCの標的となる内在性異常翻訳の実体を明らかにすべく、分泌系タンパク質の共翻訳的な小胞体膜への配送における非典型的な翻訳終結反応の分子機構とその生理機能の解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

翻訳の伸長反応は、ペプチド鎖のフォールディングや細胞内小器官への配送などと共役しており、その異常は不良タンパク質の産生に直結する 。細胞はこれを回 避するために、異常な翻訳伸長を感知し、強制的に翻訳を終結させる品質管理機構(RQC:Ribosome-mediated Quality Control )を備えている。本研究では、RQCの標的となる内在性異常翻訳の実体を明らかにすべく、分泌系タンパク質の共翻訳的な小胞体膜への配送における品質管理機構の役割とその破綻によるタンパク質の恒常性への影響を調べた。
テイルアンカー型を除く分泌系タンパク質の大部分は、SRPを介して共翻訳的に小胞体膜へと配送されるが、SRPの枯渇下では、小胞体への輸送能力が減少するため誤って細胞質で翻訳されることが知られている。また、最近の報告では、いくつかの分泌系タンパク質は、SRPの不足によってミトコンドリアへ誤配送されることもわかってきた。本研究では、この異常事態を感知する品質管理機構の存在を新たに見出した。
異常な翻訳停滞を感知するセンサータンパク質Hel2は、SRPの枯渇に伴う分泌系タンパク質の翻訳異常を識別し、処理することが明らかになった。また、SRPの発現低下時にHel2が欠損することで分泌系タンパク質がミトコンドリアに誤配送される割合が顕著に上昇することが明らかになった。さらに、ミトコンドリアへ誤配送された分泌系タンパク質は、さらなる品質管理機構の標的となりうることが明らかになった。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Munich(ドイツ)
• [Journal Article] Decoding of the ubiquitin code for clearance of colliding ribosomes by the RQT complex (2023)
  • Author(s): Matsuo Yoshitaka、Uchihashi Takayuki、Inada Toshifumi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 79-79
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35608-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Structural basis for clearing of ribosome collisions by the RQT complex (2023)
  • Author(s): Best Katharina、Ikeuchi Ken、Kater Lukas、Best Daniel、Musial Joanna、Matsuo Yoshitaka、Berninghausen Otto、Becker Thomas、Inada Toshifumi、Beckmann Roland
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 921-921
  • DOI: 10.1038/s41467-023-36230-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Molecular basis of eIF5A-dependent CAT tailing in eukaryotic ribosome-associated quality control (2023)
  • Author(s): Tesina Petr、Ebine Shuhei、Buschauer Robert、Thoms Matthias、Matsuo Yoshitaka、Inada Toshifumi、Beckmann Roland
  • Journal Title: Molecular Cell Volume: 83 Issue: 4 Pages: 607-621.e4
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2023.01.020
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Co-Translational Quality Control Induced by Translational Arrest (2023)
  • Author(s): Matsuo Yoshitaka、Inada Toshifumi
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 13 Issue: 2 Pages: 317-317
  • DOI: 10.3390/biom13020317
• [Journal Article] Sensing of individual stalled 80S ribosomes by Fap1 for nonfunctional rRNA turnover (2022)
  • Author(s): Li Sihan、Ikeuchi Ken、Kato Misaki、Buschauer Robert、Sugiyama Takato、Adachi Shungo、Kusano Hideo、Natsume Tohru、Berninghausen Otto、Matsuo Yoshitaka、Becker Thomas、Beckmann Roland、Inada Toshifumi
  • Journal Title: Molecular Cell Volume: 82 Issue: 18 Pages: 3424-3437
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2022.08.018
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A distinct mammalian disome collision interface harbors K63-linked polyubiquitination of uS10 to trigger hRQT-mediated subunit dissociation (2022)
  • Author(s): Narita Momoko、Denk Timo、Matsuo Yoshitaka、Sugiyama Takato、Kikuguchi Chisato、Ito Sota、Sato Nichika、Suzuki Toru、Hashimoto Satoshi,Machova Iva, Tesina Petr、Beckmann Roland、Inada Toshifumi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 6411-6411
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34097-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Two modes of Cue2-mediated mRNA cleavage with distinct substrate recognition initiate no-go decay (2022)
  • Author(s): Tomomatsu Shota、Watanabe Atsuya、Tesina Petr、Hashimoto Satoshi、Ikeuchi Ken、Li Sihan、Matsuo Yoshitaka、Beckmann Roland、Inada Toshifumi
  • Journal Title: Nucleic Acids Research Volume: 51 Issue: 1 Pages: 253-270
  • DOI: 10.1093/nar/gkac1172
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The decoding of ubiquitin-code for clearance of ribosome collision by RQT complex. (2022)
  • Author(s): Yoshitaka Matsuo, Toshifumi Inada
  • Organizer: 第45回分子生物学会年会
• [Presentation] The decoding of ubiquitin-code for clearance of ribosome collision by RQT complex. (2022)
  • Author(s): Yoshitaka Matsuo, Takayuki Uchihashi, Toshifumi Inada
  • Organizer: The International Symposium in Tokyo 2022 "Ubiquitin New Frontier"
  • Int'l Joint Research