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造血幹細胞の運命を支配するG2期細胞内シグナルの解析

Publicly Offered Research

Project AreaCell Proliferation Control
Project/Area Number 22019005
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKeio University (2011)
The University of Tokyo (2010)

Principal Investigator

依馬 秀夫  慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (50344445)

Project Period (FY) 2010 – 2011
Project Status Completed (Fiscal Year 2011)
Budget Amount *help
¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2011: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2010: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Keywords発生・分化 / 幹細胞 / 細胞周期 / 細胞内シグナル / 造血幹細胞 / 細胞分化 / 自己複製
Research Abstract

本研究は「造血幹細胞が分化するかどうかの分岐点は細胞周期のG_2期にあることを仮定し、その運命選択に関わるシグナル分子を明らかにする」ことを目的とした。私たちは純化した造血幹細胞を特定のサイトカイン存在下で培養するとほぼ同期して細胞周期に入り、平均約48時間で1回転することを明らかにした。さらに、少なくとも培養24時間以内は造血幹細胞活性が変化しないこと、また、シングルセルレベルの実験から、M期を境に造血幹細胞活性が変化することを明らかにした。また、細胞内シグナル伝達の解析から、造血幹細胞刺激直後に活性化したシグナルは数時間後に一旦不活性化されるが、その後のG_2期に特定のシグナルが再活性化されることを見出した。これらのデータは造血幹細胞刺激直後の細胞内シグナルは細胞周期開始に必要であるが細胞の運命決定には関与しないこと、運命の選択はG_2/M期に行われることを示唆していた。本研究では造血幹細胞の細胞周期における自己複製シグナルを同定することを試みた。純化した造血幹細胞をフローサイトメトリーを用いて分離しStem cell factorとトロンボポエチン存在下で無血清培養を行い、培養前の細胞、培養6時間、12時間、24時間、48時間後に回収した細胞に対し、各種のシグナル分子に対する抗体を用いて、single-cell immunostainingを行った。その結果からG_2期においてJak2のリン酸化が細胞の運命選択に大きな影響を与えていことを示唆するデータを得た。Jak2/Stat5シグナル伝達系活性化の意義を解析するために、Stat5の特異的結合部位を含むプロモーターの下流で蛍光色素を発現するリポーターマウスの作成を試みた。しかし、残念ながら期待通りのマウスが得られなかった。一方、本研究において造血幹細胞のG_0期制御についても解析したが、骨髄内のシュワン細胞がニッチ細胞の一員として、TGFβの活性化に関与していることを見出した。申請者らは、以前、TGFβが造血幹細胞のG_0期維持に重要な働きをしていることを報告しており、これを裏付けた。

Report

(2 results)
  • 2011 Annual Research Report
  • 2010 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2012 2011 2010 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (2 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Homeostasis of hematopoietic stem cells regulated by the myelop roliferative disease associated-gene product Lnk/Sh2b3 via Bcl-xL2012

    • Author(s)
      Suzuki N, Yamazaki S, et al
    • Journal Title

      Exp Hematol

      Volume: 40 Issue: 2 Pages: 166-174

    • DOI

      10.1016/j.exphem.2011.11.003

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nonmyelinating Schwann cells maintain hematopoietic stem cell hibernation in the bone marrow niche2011

    • Author(s)
      Yamazaki S, Ema H, Karlsson G, Yamaguchi T, Miyoshi H, Shioda S, Taketo MM, Karlsson S, Iwama A, Nakauchi H
    • Journal Title

      Cell

      Volume: 147 Issue: 5 Pages: 1146-1158

    • DOI

      10.1016/j.cell.2011.09.053

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Functional characterization of hematopoietic stem cells in the spleen2011

    • Author(s)
      Morita, Y., et al.
    • Journal Title

      Exp Hematol

      Volume: 39 Pages: 351-359

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Heterogeneity and hierarchy within the most primitive hematopoietic stem cell compartment2010

    • Author(s)
      Morita, Y., et al.
    • Journal Title

      J Exp Med

      Volume: 207 Pages: 1173-1182

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mice lacking Dok-1, Dok-2, and Dok-3 succumb to aggressive histiocytic sarcoma2010

    • Author(s)
      Mashima, R., et al.
    • Journal Title

      Lab Invest

      Volume: 90 Pages: 1357-1364

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Megakaryocyte Lineage Commitment in Hematopoietic Stem Cells2011

    • Author(s)
      Yamamoto M, Morita Y, et al
    • Organizer
      ASH annual meeting
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
    • Year and Date
      2011-12-13
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] 造血幹細胞とiPS細胞2010

    • Author(s)
      依馬秀夫, 他
    • Organizer
      第31回日本再生・炎症医学会
    • Place of Presentation
      東京 京王プラザホテル
    • Year and Date
      2010-08-05
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Book] Principles of Hematopoietic Stem Cell Biology2010

    • Author(s)
      Ema H., et al.
    • Publisher
      Human Press
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/lab/stemcell

    • Related Report
      2010 Annual Research Report

URL: 

Published: 2010-08-23   Modified: 2018-03-28  

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