Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
本研究では、生体筋組織における骨格筋細胞の増殖・分化機構の解析を通じて、骨格筋転写因子と細胞周期調節因子との相互作用とこれらに対する各種プロテアーゼの役割を明らかにすることを目的としている。今年度の研究で、代表者らは、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9(MMP-9)の遺伝子欠損マウスとその野生型で、マウスの大腿動静脈の結紮による虚血肢モデルを作製したところ、遺伝子欠損マウスでは、虚血壊死筋組織中のストローマ細胞の集籏が野生型と比較して有意に遅延すること、筋サテライト細胞の増殖因子と考えられているHGF、IGF等の細胞外ドメイン分泌に障害を有することを明らかにした。また、この時MMP-9遺伝子欠損マウスでは骨格筋転写因子MyoDの発現、さらにcyclinD1、cydin D3等の細胞周期調節因子の発現増加も認められた。MMPは、潜在型酵素ProMMPから活性型MMPへの変換によって活性化されるが、近年、血液線維素溶解系因子に属するプラスミノーゲンの活性化により生成するプラスミンが、MMPの活性化を制御していることが明らかとなっている。代表者らは、組織型プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)を虚血肢モデルに投与することにより、虚血壊死筋組織中のストローマ細胞の増加、そしてMMPの活性化、Kit-ligand、HGF及びIGFの分泌促進等を介して虚血壊死筋組織の再生を促進することに成功した。またtPAの投与は、虚血壊死筋の骨格筋転写調節因子、細胞周期調節因子の発現を増加させることから、筋サテライト細胞からの分化、細胞周期移行を促進しているものと考えられた。本研究は、MMPや線溶系酵素等の各種プロテアーゼの活性と骨格筋系細胞の細胞周期制御及び分化・増殖制御機構との密接な関連性を示唆しており、骨格筋細胞の分化相と増殖相のバランス基盤の理解に重要な一端を明らかにしたと言える。
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
血液凝固・線維素溶解系やMMPに代表されるプロテアーゼ活性と骨格筋分化決定因子、細胞周期調節因子との関連性、相互作用を見出しただけでなく、筋組織再生におけるプロテアーゼ活性の意義ついてある程度の考察がなしえたこと、さらにこれらに関する論文報告も出来たことから。
1.生体内では、プロテアーゼ活性が、増殖因子を介して骨格筋細胞の分化相と増殖相の移行に関与していることは明らかとなったが、分化相と増殖相のバランスを調節するメカニズムにおけるプロテアーゼ、増殖因子の果たす役割の詳細を明らかにする。2.本研究成果を基礎として、骨格筋細胞の分化・増殖、細胞周期移行の促進を誘導している可能性が見出されたtPAやこれに類する薬剤については、組織再生促進療法への応用の期待も掛かる。今後、その有用性、安全性について創薬、トランスレーショナルリサーチからの観点で研究を進める。
All 2012 2011 2010 Other
All Journal Article (15 results) (of which Peer Reviewed: 11 results) Presentation (23 results) Remarks (1 results)
International Journal of Hematology
Volume: 95 Issue: 2 Pages: 131-137
10.1007/s12185-012-1016-y
10030267151
Experimental hematology
Volume: 40 Issue: 2 Pages: 143-154
10.1016/j.exphem.2011.10.008
Leukemia
Volume: 26 Issue: 2 Pages: 332-339
10.1038/leu.2011.203
診断と治療社
Volume: (血管再生治療) Pages: 38-45
The Journal of Biological Chemistry
Volume: 286 Issue: 20 Pages: 17879-17888
10.1074/jbc.p111.221853
医薬ジャーナル社
Volume: 21 Pages: 57-64
メディカルレビュー社
Volume: 12 Pages: 65-70
中外医学社
Volume: Annual Review2011 Pages: 187-195
Blood
Volume: 115 Pages: 4302-4312
Histology & Histopathology
Volume: 26 Pages: 765-770
Endocrinology
Volume: 151 Pages: 2567-2576
血液・腫瘍科
Volume: 61 Pages: 660-666
Annual Review血液
Volume: 21 Pages: 27-31
10026118530
生化学
Volume: 82 Pages: 979-984
日本血栓止血学会雑誌
http://stemcell-u-tokyo.org/sc-re/
