核小体を起点としp53を制御する新規分子による細胞増殖制御機構

• Project Area: Cell Proliferation Control
• Project/Area Number: 22019027
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 鈴木 聡 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (10311565)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000); Fiscal Year 2011: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2010: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
• Keywords: PICT1 / p53 / 核小体

Research Abstract

p53遺伝子を活性化する「核小体ストレス」の分子機構についてはいまだ多くが不明であった。一方、19q13にLOHをもつ腫瘍は、予後が圧倒的にいいことがわかっているものの、この責任遺伝子座は未だ同定されていなかった。
我々は、19q13にあり核小体に発現する遺伝子PICT1(GLTSCR2)がリボソーム蛋白質L11(RPL11)と結合して、RPL11を核小体につなぎとめていること、PICT1欠損によってRPL11が核小体から移動し、核質に豊富に存在するMDM2と結合して、そのユビキチンリガーゼ活性を顕著に抑制し、これによってp53が顕著に活性化すること、PICTIはES細胞の維持や個体発生に必須であり、PICT1による細胞周期停止や細胞死亢進はp53依存性であること、またPICT1発現の低下した食道がん、大腸がんでは予後が圧倒的に良いことを解明した。さらに核小体ストレスを引き起こす薬剤(アクチノマイシンD、5FU、ミコフェノール酸)はPICT1の発現を顕著に、また速やかに低下させることも見出した。
このように我々は、核小体ストレスによるp53上昇機構の一端を解明するとともに、がんの予後にも関わる遺伝子PICT1を見出し、Nature Medicineに報告した。本研究は、今後のPICT1の発現調節機能やRPL11とPICT1との結合阻害剤がp53を標的とする抗腫瘍薬になり得るものであること、またPICT1の発現程度の検討が癌患者の予後マーカーとして有用であることから、多くの新聞やニュースで広く報道された。

Research Products

• [Journal Article] PPAR_Y contributes to PKM2 and HK2 expression in fatty liver (2011)
  • Author(s): Panasyuk G, et al
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 3 Pages: 672-672
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of the MDM2-P53 pathway and tumor growth by PICT1 via nucleolar RPL11 (2011)
  • Author(s): Sasaki M, et al
  • Journal Title: Nat Med Volume: 17 Pages: 944-951
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutual contribution of Pten and estrogen to endometrial carc inogenesis in a PtenloxP/loxP mouse model (2011)
  • Author(s): Saito F, et al
  • Journal Title: Int J Gyne Cancer Volume: 21 Pages: 1343-1349
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sox9 sustains chondrocyte survival and hypertrophy in part through Pik3ca-Akt pathway (2011)
  • Author(s): Ikegami D, et al
  • Journal Title: Development Volume: 138 Pages: 1507-1519
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HPK1 competes with ADAP for SLP-76 binding and via Rap1 negatively affects T-cell adhesion. (2010)
  • Author(s): Patzak IM, et al
  • Journal Title: Eur J Immunol. Volume: 40 Pages: 3220-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deletion of Pten in pancreatic ss-cells protects against deficient ss-cell mass and function in mouse models of type 2 diabetes. (2010)
  • Author(s): Wang L, et al
  • Journal Title: Diabetes Volume: 59 Pages: 3117-26
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of phosphatase and tensin homolog in the development of the mammalian auditory system. (2010)
  • Author(s): Dong Y, et al
  • Journal Title: Neuroreport Volume: 21 Pages: 731-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The PtdIns(3,4)P(2) phosphatase INPP4A is a suppressor of excitotoxic neuronal death. (2010)
  • Author(s): Sasaki J, et al
  • Journal Title: Nature Volume: 465 Pages: 497-501
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nod-like receptor signaling enhances dendritic cell-mediated cross-priming in vivo. (2010)
  • Author(s): Asano, et al
  • Journal Title: J.Immunol. Volume: 184 Pages: 736-45
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hematopoietic progenitor kinase 1 is a critical component of prostaglandin E2-mediated suppression of the anti-tumor immune response. (2010)
  • Author(s): Alzabin S, et al
  • Journal Title: Cancer Immunol.Immunother. Volume: 59 Pages: 419-29
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 regulates sensory cell proliferation and differentiation of hair bundles in the mammalian cochlea. (2010)
  • Author(s): Dong Y
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 170 Pages: 1304-13
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 核小体を起点とする新規p53経路制御因子PICT1とその異常による腫瘍制御 (2011)
  • Author(s): 河原康一, ら
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-10-30
• [Presentation] HOTAIRは大腸癌においてPRC2を再標的し、予後不良に関わる新規long ncRNAである (2011)
  • Author(s): 古後龍之介, ら
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-10-03
• [Presentation] 癌抑制遺伝子Mob1の機能解析 (2011)
  • Author(s): 西尾美希, ら
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2011-09-21
• [Presentation] PICT1/GLTSCR2 is a Critical Nucleolar Binding Partner of RPL11 that Regulates the MDM2-p53 Pathway and Tumor Growth (2011)
  • Author(s): Kawahara K, et al
  • Organizer: AACR Frontiers in Basic Cancer Research meeting
  • Place of Presentation: San Francisco、USA(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] A phosphoinositide species critical for polarized epithelial cells in vivo (2010)
  • Author(s): 佐々木雄彦
  • Organizer: BMB2010学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-10
• [Presentation] Idetification of a novel gene PICT1/GLTSCR2 which regulates MDM2-p53 pathway and tumor growth (2010)
  • Author(s): 河原康一
  • Organizer: BMB学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-10
• [Presentation] The lipid phosphatase INPP4A prevents striatal neurons from excitotoxic death (2010)
  • Author(s): 佐々木純子
  • Organizer: BMB2010学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-08
• [Presentation] PTEN regulates the proliferation and differentiation of the mammalian cochlea hair cells (2010)
  • Author(s): Dong, R, et al
  • Organizer: BMB学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-07
• [Presentation] PI3Kgamma governs the onset of T cell lymphomas by PTEN deficiency (2010)
  • Author(s): 伊東文祥, ら
  • Organizer: 日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2010-09-26
• [Presentation] The role of the tumor suppressor gene MATS1(Mob1) in the Hippo signaling pathway (2010)
  • Author(s): 西尾美希, et al
  • Organizer: 日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] Idetification of a novel gene PICT1/GLTSCR2 which regulates MDM2-p53 pathway and tumor growth (2010)
  • Author(s): 河原康一, ら
  • Organizer: 日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] 遺伝子改変動物の作製によるがん関連遺伝子の機構解析研究 (2010)
  • Author(s): 鈴木聡
  • Organizer: 日本小児科学会地方会
  • Place of Presentation: 秋田
  • Year and Date: 2010-07-31
• [Presentation] PICT1 is a Critical Nucleolar Latch of RPL11 to Regulate MDM2/HDM2-p53 Pathway. (2010)
  • Author(s): Nishio M, et al
  • Organizer: JSH & ESJ joint international symposium
  • Place of Presentation: Akita
  • Year and Date: 2010-07-16
• [Presentation] Mats欠損による個体発生と腫瘍発症制御Matsによる個体発生と腫瘍発症の制御 (2010)
  • Author(s): 鈴木聡
  • Organizer: 日本細胞生物学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-05-20
• [Book] 生物学辞典 (2010)
  • Author(s): 石川統, ら
  • Total Pages: 1615
  • Publisher: 東京化学同人
• [Remarks]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/hassei/Rsesarch.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 米国プロビジョナル出願61/368,880 (2010)
  • Inventor(s): 鈴木聡, 他5名
  • Industrial Property Rights Holder: 鈴木聡, 他5名
  • Filing Date: 2010-07-29
  • Overseas