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Derlinファミリーを介した新規小胞体品質管理機構の解明

Publicly Offered Research

Project AreaProtein community: organization and maintenance of protein functions
Project/Area Number 22020007
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

西頭 英起  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特任研究員 (00332627)

Project Period (FY) 2010 – 2011
Project Status Completed (Fiscal Year 2011)
Budget Amount *help
¥5,200,000 (Direct Cost: ¥5,200,000)
Fiscal Year 2011: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
Fiscal Year 2010: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
Keywordsタンパク質 / 小胞体ストレス / Derlin-1
Research Abstract

新規小胞体品質管理機構pre-emptive quality control:PQC(予防的品質管理)は、細胞レベルの実験によりその現象が観察されているものの、はたして「小胞体品質管理機構として生理的に機能しているのか?」「そこに関わる分子は何か?」について、全く明らかになっていない。我々はALS病態分子メカニズムに関する研究の過程で、Derlin-1の獲得性機能障害により、シグナル配列を持つ前駆体型タンパク質が細胞質内に蓄積することを発見した。従って実際の疾患病態において、この小胞体品質管理システムの破綻が関与していることを示唆する結果を得ている。この知見をもとに本研究では、pQCのin cellおよびin vitro再構成実験系を構築し、そこに関わる分子群の同定を行った。また、pQCの生理的意義を明らかにするために、pQCの基質となる分子の同定を下記項目に従い研究を進めた。
・精製ラット膵臓ミクロソームを用いたpQC再構成実験系を構築(in vitro)
・シグナル配列を持つ分泌タンパク質(pQC基質)の細胞質内蓄積を検出する系を構築(in cell)
・in vitro,inc cell pQCアッセイ系を用いてDerlinファミリーの役割を検討
・小胞体ストレスによって、細胞質内に蓄積するpQC基質に結合する分子を同定
・in cell pQCアッセイ系を用いて、siRNAライブラリースクリーニングによりpQC責任分子を同定・新規同定分子群の機能解析
・小胞体内腔に翻訳合成される分子(分泌タンパク質やERシャペロンなど)のなかで、pQC基質となる分子とならない分子を明らかにし、基質タンパク質の構造からpQCメカニズムを解明

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

近年小胞体ストレスに関する研究は飛躍的に進んでいる。その一方で、いまだほとんど解明されていない小胞体ストレス応答の存在も指摘されている。新規小胞体品質管理機構pQCによるストレス応答は、培養細胞レベルの実験では示されているものの、その生理的意義や、そこに関与する分子については全く報告がないのが現状である。一方、シグナル配列を持つタンパク質が小胞体移行を阻害され翻訳と同時に分解されるという本研究成果は、タンパク質の輸送・局在の観点からもユニークであり、小胞体輸送の新規制御メカニズムが明らかになったという点で、その意義はきわめて大きいため。

Report

(2 results)
  • 2011 Annual Research Report
  • 2010 Annual Research Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2012 2011 2010 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (13 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] CHOP is a multifunctional transcription factor in the ER stress response2012

    • Author(s)
      Nishitoh, H.
    • Journal Title

      J Biochem

      Volume: 151 Issue: 3 Pages: 217-9

    • DOI

      10.1093/jb/mvr143

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Apoptosis signaling kinases: from stress response to health outcomes2011

    • Author(s)
      Takeda, K., Naguro, I., Nishitoh, H., Matsuzawa, A. and Ichijo, H.
    • Journal Title

      Antioxid. Redox Signal.

      Volume: 15 Issue: 3 Pages: 719-761

    • DOI

      10.1089/ars.2010.3392

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ER stress-induced cell death and inflammatory signaling : a therapeutic insight into intractable diseases2011

    • Author(s)
      Shimizu, Y., et al.
    • Journal Title

      Endoplasmic Reticulum Stress and Human Disease

      Volume: (in press(掲載確定))

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CHIP-dependent termination of MEKK2 regulates temporal ERK activation required for proper hyperosmotic response2010

    • Author(s)
      Maruyama, T., et al.
    • Journal Title

      EMBO J.

      Volume: 29 Pages: 2501-2514

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Apoptosis signaling kinases : from stress response to health outcomes

    • Author(s)
      Takeda, K., et al.
    • Journal Title

      Antioxid.Redox Signal

      Volume: (in press(掲載確定))

    • Related Report
      2010 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症における小胞体ストレスの役割2011

    • Author(s)
      西頭英起, 他
    • Organizer
      日本薬学会 第131年会
    • Place of Presentation
      静岡
    • Year and Date
      2011-03-31
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] SOD1構造変化を介した小胞体ストレス応答の生理的・病理的意義2011

    • Author(s)
      西頭英起
    • Organizer
      奈良先端大学院大学セミナー
    • Place of Presentation
      奈良
    • Year and Date
      2011-01-13
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] Physiological and pathophysiological roles of ER stress triggered by the interaction of SOD1 with Derlin-12011

    • Author(s)
      Nishitoh, H.
    • Organizer
      FASEB Summer Research Conference, From Unfolded Proteins in the Endoplasmic Reticulum to Disease
    • Place of Presentation
      Vermont USA
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] ALSにおける変異型SOD1による小胞体ストレス誘導の分子メカニズム2010

    • Author(s)
      西頭英起
    • Organizer
      第5回小胞体ストレス研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-10-29
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      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症における小胞体ストレスを介した運動神経細胞死の分子機構2010

    • Author(s)
      西頭英起, 他
    • Organizer
      第19回日本Cell Death学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2010-07-31
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] 小胞体ストレスを介した疾患の分子機構2010

    • Author(s)
      西頭英起, 他
    • Organizer
      第2回シグナルネットワーク研究会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2010-05-14
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] 小胞体品質管理機構とその破綻による疾患-Derlinファミリーを介した新規小胞体品質管理機構-2010

    • Author(s)
      西頭英起
    • Organizer
      宮崎大学医学部セミナー
    • Place of Presentation
      宮崎
    • Year and Date
      2010-04-01
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] Pathophysiological roles of the interaction between SOD1 and Derlin-1 in ALS2010

    • Author(s)
      Nishitoh, H., et al.
    • Organizer
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • Place of Presentation
      奈良
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] A common mechanism for ER stress by ALS-linked SOD1 mutations2010

    • Author(s)
      Fujisawa, T., et al.
    • Organizer
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • Place of Presentation
      奈良
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] A common mechanism for ER stress by ALS-linked SOD1 mutations2010

    • Author(s)
      藤澤貴央, 他
    • Organizer
      東京大学 医薬連携GCOEリトリート
    • Place of Presentation
      幕張
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] ALSにおける変異型SOD1による小胞体ストレス誘導の分子メカニズム2010

    • Author(s)
      藤澤貴央, 他
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学会大会合同大会(BMB2010)
    • Place of Presentation
      神戸
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] SOD1-Derlin-1結合を介した小胞体ストレスの生理的意義の解明2010

    • Author(s)
      本間謙吾, 他
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学会大会合同大会(BMB2010)
    • Place of Presentation
      神戸
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] Pathophysiological roles of the interaction between SOD1 and Derlin-1 in ALS2010

    • Author(s)
      Nishitoh, H., et al.
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学会大会合同大会(BMB2010)
    • Place of Presentation
      神戸
    • Related Report
      2010 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)の診断のための抗体2010

    • Inventor(s)
      西頭英起, 他
    • Industrial Property Rights Holder
      東京大学
    • Industrial Property Number
      2010-111375
    • Filing Date
      2010-05-13
    • Related Report
      2010 Annual Research Report

URL: 

Published: 2010-08-23   Modified: 2018-03-28  

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