シャペロン複合体を介したパーキンソン病原因因子LRRK2による秩序維持システム

• Project Area: Protein community: organization and maintenance of protein functions
• Project/Area Number: 22020016
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 松本 邦弘 名古屋大学, 大学院・理学研究科, 教授 (70116375)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000); Fiscal Year 2011: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2010: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: LRRK1 / CaMKII / Vimentin / aggresome / パーキンソン病 / LRRK2 / 分子シャペロン複合体 / ユビキチン / 線虫

Research Abstract

申請者らのグループは、家族性パーキンソン病原因遺伝子LRRK2がCaMKIIとともに封入体(aggresome)形成に機能していることを明らかにした。LRRK2はROCOファミリーキナーゼに属し、Ras様GTPaseドメインとMAPKKK様キナーゼドメインを併せ持つユニークな分子である。近年パーキンソン病原因遺伝子(Park8)として同定され注目を集めているが、その生理的役割に関しては不明な点が多い。我々は、LRRK2と相互作用する分子として、カルシウム依存性キナーゼCaMKII及び細胞骨格構成タンパク質Vimentinを同定した。LRRK2とこれら分子との関係を検討した結果、LRRK2はCaMKIIと結合し、CaMKIIの構造変化を引き起こすことでその活性化状態を維持していることを見いだした。また、LRRK2によって活性化したCaMKIIはVimentinのリン酸化を引き起こし、リン酸化されたVimentinは細胞骨格ネットワークから遊離して、核付近にVimentin cageを形成することを明らかにした。Vimentin cageは、プロテアソームによって分解されなかった異常タンパク質を集積させる構造物aggresomeの形成/維持に重要と考えられている。また、aggresomeはパーキンソン病患者の脳で頻繁に見られる構造物であることから、LRRK2によるCaMKIIを介したVimentincage形成はパーキンソン病発症過程に重要な働きをしている可能性が考えられた。実際、パーキンソン病患者でみられるLRRK2変異体(LRRK2 G2019S)を発現させると、Vimentincage及びaggresome形成が促進することが明らかとなった。以上のことから、LRRK2はCaMKIIとともにVimentin cage形成を介してaggresome形成を制御していることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Epithelial TAK1 kinase is activated through two independent mechanisms and regulates reactive oxygen species (2012)
  • Author(s): Omori, E. Inagaki, M., Mishina, Y., Matsumoto, K., and Ninomiya-Tsuji, J
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 109 Issue: 9 Pages: 3365-3370
  • DOI: 10.1073/pnas.1116188109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Non-canonicalβ-catenin degradation mediates reactive oxygen speciesinduced epidermal cell death (2011)
  • Author(s): Omori, E., Matsumoto, K., and Ninomiya-Tsuji, J
  • Journal Title: Oncogene Volume: 30 Issue: 30 Pages: 3336-3344
  • DOI: 10.1038/onc.2011.49
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dysregulated LRRK2 signaling in response to endoplasmic reticulum stress leads to dopaminergic neuron degeneration in C. elegans (2011)
  • Author(s): Yuan, Y., Cao, P., Smith, M. A., Kramp, K., Huang, Y., Hisamoto, N., Matsumoto, K., Hatzoglou, M., Jin, H., and Feng, Z
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6 Issue: 8 Pages: e22354-e22354
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0022354
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The C.elegans JIP3 protein UNC-16 functions as an adaptor to link kinesin-1 with cytoplasmic dynein. (2011)
  • Author(s): Arimoto, M., Koushika, S.P., Choudhary, B.C., Li, C., Matsumoto K., Hisamoto, N.
  • Journal Title: J.Neurosci. Volume: 31 Pages: 2216-2224
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ablation of TAK1 upregulates reactive oxygen species and selectively kills tumor cells. (2010)
  • Author(s): Omori, E., Matsumoto, K., Zhu, S., Smart, R.C., Ninomiya-Tsuji, J.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 70 Pages: 8417-8425
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Caenorhabditis elegans Ste20-related kinase and Rac-type small GTPase regulate the JNK signaling pathway mediating the stress response. (2010)
  • Author(s): Fujiki, K., Mizuno, T., Hisamoto, N., Matsumoto, K.
  • Journal Title: Mol.Cell.Biol. Volume: 30 Pages: 995-1003
  • Peer Reviewed
• [Presentation] LRRK1はaggregatesの輸送を介してaggresome形成を制御する (2011)
  • Author(s): 崔恵蘭
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] 線虫LRK-1を介したシナプス小胞タンパク質の極性的輸送に関する変異体の単離 (2010)
  • Author(s): 福薗嵩、久本直毅、松本邦弘
  • Organizer: 第62回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2010-06-19