ミトコンドリア分裂・融合因子の作動機序

• Project Area: Protein community: organization and maintenance of protein functions
• Project/Area Number: 22020026
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 三原 勝芳 九州大学, 大学院・医学研究院, 名誉教授 (40029963)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡 敏彦 九州大学, 准教授 (40263321) ; 大寺 秀典 九州大学, 助教 (40380612)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000); Fiscal Year 2011: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2010: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: ミトコンドリア / 膜融合 / 膜分裂 / 高分子量 GTPase / アポトーシス / 膜ダイナミクス / ミトコンドリア輸送 / 神経変性疾患 / 高分子量GTPase

Research Abstract

ミトコンドリア(Mt)は外膜、内膜2枚の膜に囲まれ細胞における好気的ATP産生、アポトーシス、カルシウムシグナリングなどに関わる真核細胞に必須のオルガネラであり、細胞の環境や病態に応じて融合・分裂を介してダイナミックに形態を変化させるが、この動態の調節は細胞の生と死に重要な役割を果たす。この調節には4つの高分子量GTPaseが主要な因子として関与する;細胞質に局在しMtにリクルートされてMt分裂を行うDrp1、外膜の融合に関わるMfn1とMfn2、ならびに内膜の融合とクリステ構造維持に関わる膜間部のOPA1(内膜結合)である。本申請は哺乳類Mtの融合・分裂の分子機構を明らかにすることを目的とし、平成23年度は以下の事柄を明らかにした。
(1)Mtの分裂に関わる細胞質の因子Drp1の全身Drp1-KOならびに神経Drp1-KOマウスの作成に続いて肝臓、膵臓β細胞、心筋、卵巣でのDrp1-KOマウスを作製し解析を行っている。膵臓β細胞では2型糖尿病の、心筋では心筋梗塞の症状を示しまた卵巣では卵の分裂停止を惹起することが明らかになった(投稿準備中)。(2)Mt外膜上のDrp1受容体の実態は長らく不明であったが、我々は従来考えられていたFis1ではなく新規な外膜蛋白質MffがDrp1受容体として働くことを明らかにし現在反応機構解析を行っている。(3)Mffの高次機能を解明する目的でMff-KOマウスの作成に着手しES細胞を胚盤胞に注入しキメラマウスを作成する段階に到っている。

Research Products

• [Journal Article] Regulation and physiologic function of GTPase in mitochondrial fusion and fission in mammals (2012)
  • Author(s): N.Ishihara, H.Otera, T.Oka, K.Mihara
  • Journal Title: Antioxidants and Redox Signaling Volume: (Invited review article)(in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondrial dynamics : functional link with apoptosis (2012)
  • Author(s): H.Otera, K.Mihara
  • Journal Title: International J.Cell Biol. Volume: (Invited review article)(in press) Pages: 1-10
  • DOI: 10.1155/2012/821676
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discovery of the membrane receptor of Drp1 (2011)
  • Author(s): H.Otera, K.Mihara
  • Journal Title: Small GTPases Volume: 23(Invited review article) Pages: 167-172
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular mechanisms and physiological functions of mitochondrial dynamics (2011)
  • Author(s): H.Otera, K.Mihara
  • Journal Title: J.Biochem. Volume: 149(Invited review article) Pages: 241-251
  • NAID: 10030583706
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] KLP6, a new kinesin regulating morphology and transport of mitochondria in neuronal cells. (2011)
  • Author(s): K.Tanaka, et al.
  • Journal Title: J.Cell Sci. Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mff is an essential factor for mitochondrial recruitment of Drp1 during mitochondrial fission in mammalicn cells (2010)
  • Author(s): H.Otera, et al.
  • Journal Title: J.Cell Biol. Volume: 191 Pages: 1141-1158
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondria help dynamins get a grip (2010)
  • Author(s): M.Leslie
  • Journal Title: J.Cell Biol. Volume: 191(In focus) Pages: 4015-4015
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ミトコンドリア融合・分裂の分子機構と生理的意義 (2012)
  • Author(s): 三原勝芳
  • Organizer: グローバルCOEプログラム医理連携特別講演会独創的研究の世界発信を続ける「七人の侍」
  • Place of Presentation: 九州大学コラボステーション視聴覚ホール(招待講演)
  • Year and Date: 2012-02-29
• [Presentation] Mitochondrial Recruitment of Drp1 during Mitochondrial Fission in Mammalian Cells (2011)
  • Author(s): K.Mihara
  • Organizer: 5^<th> Academic Meeting of KSMRM
  • Place of Presentation: Daegu, Korea(Invited speaker)
  • Year and Date: 2011-06-18
• [Presentation] Mitochondrial recruitment of Drp1 during mitochondrial fission in mammalian cells. (2011)
  • Author(s): K.Mihara
  • Organizer: IRB Meeting for "Mitochondrial Autophagy"
  • Place of Presentation: Barcelona(Invited speaker)
  • Year and Date: 2011-03-21
• [Presentation] ミトコンドリア融合・分裂の分子機構と生理的意義 (2011)
  • Author(s): 三原勝芳
  • Organizer: 京都産業大学総合生命科学部開設記念シンポジウム「タンパク質の一生と生命システム」
  • Place of Presentation: 京都産業大学神山ホール(招待講演)
  • Year and Date: 2011-03-10
• [Presentation] Mitochondrial recruitment of Drp1 during mitochondrial fission in mammalian cells (2011)
  • Author(s): K.Mihara
  • Organizer: Mitochondrial Dynamics : from mechanism to disease
  • Place of Presentation: Sardinia, Italy(Invited speaker)