小胞体ストレスによる細胞機能調節の分子機構

• Project Area: Protein community: organization and maintenance of protein functions
• Project/Area Number: 22020030
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 今泉 和則 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (90332767)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000); Fiscal Year 2011: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2010: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
• Keywords: 小胞体ストレス / ストレスセンサー / 転写因子 / OASIS / PERK / 骨 / 軟骨

Research Abstract

本年度は、生体内で起こる生理的小胞体ストレス応答のシグナル解析および小胞体ストレスセンサーの活性化機構の解明を目指した。得られた結果について以下に記載する。
1)小胞体ストレスセンサーOASISによる消化管杯細胞の分化制御:
OASISは消化管の杯細胞に極めて強く発現している。OASIS欠損マウスの大腸粘膜では、成熟杯細胞が減少し、分化が進んでいない未成熟杯細胞が増加していた。ヒト結腸癌細胞LS174T細胞に酪酸ナトリウム処理で杯細胞への分化を誘導するモデルを用い、分化過程での小胞体ストレスについて検討した。その結果、杯細胞の分化時に軽度の小胞体ストレスが生じていることがわかった。このことから、杯細胞の分化・成熟過程では一過的な軽微な小胞体ストレスが生じ、それに応答してOASISが活性化し粘液顆粒形成の促進などを通して杯細胞の分化・成熟を促すことが強く示唆された。
2)小胞体ストレスセンサーOASISおよびBBF2H7の活性化機構:
OASISおよびBBF2H7は、通常の状態で分子シャペロンBiPと結合しないことから、ATF6とは異なる新規の活性化メカニズムを有する。タンパク質合成阻害剤cycloheximide等を用いたOASISおよびBBF2H7の生化学的特性の解析により、両タンパク質は、通常の状態では小胞体関連分解(ERAD)で構成的に分解されるが、小胞体ストレス状態になると安定化することが明らかとなった。OASISおよびBBF2H7の特異的なE3ユビキチンライゲースを同定するために、ERADに関与する各種E3ユビキチンライゲースのsiRNAを骨芽細胞および軟骨細胞に導入し両分子のタンパク安定性を検討したところ、小胞体膜に局在するE3ライゲースのHRD1が両分子の分解に関与することが明らかとなった。以上の結果から、OASISおよびBBF2H7は、通常の状態ではHRD1と結合し構成的にユビキチン化され速やかに分解されるが、小胞体ストレス時にはHRD1との結合が解離することで安定化することがわかった。

Research Products

• [Journal Article] The endoplasmic reticulum stress transducer OASIS is involved in the terminal differentiation of goblet cells in the large intestine (2012)
  • Author(s): Asada R, Saito A, Kawasaki N, Kanemoto S, Iwamoto H, Oki M, Miyagi H, Izumi S, Imaizumi K
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: (in press) Issue: 11 Pages: 8144-8153
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.332593
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The signaling from endoplasmic reticulum-resident bZIP transcription factors involved in diverse cellullar physiology (2011)
  • Author(s): Asada R, Kanemoto S, Kondo S, Saito A, Imaizumi K
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 149 Issue: 5 Pages: 507-518
  • DOI: 10.1093/jb/mvr041
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of endoplasmic reticulum stress transducer OASIS in fracture healing (2011)
  • Author(s): Funamoto T, Sekimoto T, Murakami T, Kurogi S, Imaizumi K, Chosa E
  • Journal Title: Bone Volume: 49 Issue: 4 Pages: 724-732
  • DOI: 10.1016/j.bone.2011.06.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ENU-induced missense mutation in the C-propeptide coding region of Col2a1 creates a mouse model of platyspondylic lethal skeletal dysplasia, Torrance type (2011)
  • Author(s): Furuichi T, Masuya H, Murakami T, Nishida K, Nishimura G, Suzuki T, Imaizumi K, Kudo Y, Ohkawa K, Wakana S, Ikegawa S
  • Journal Title: Mammalian genome Volume: 22 Issue: 5-6 Pages: 318-328
  • DOI: 10.1007/s00335-011-9329-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ER stress response mediated by the PERK-eIF2α-ATF4 pathway is involved in osteoblast differentiation induced by BMP2. (2011)
  • Author(s): Saito A, Ochiai K, Kondo S, Tsumagari K, Murakami T, Cavener, DR, Imaizumi K.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 286 Pages: 4809-4818
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distinct mechanisms are responsible for osteopenia and growth retardation in OASIS-deficient mice. (2011)
  • Author(s): Murakami T, Hino S, Nishimura R, Yoneda T, Wanaka A, Imaizumi K.
  • Journal Title: Bone Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Physiological unfolded protein response regulated by OASIS family members, transmembrane bZIP transcription factors. (2011)
  • Author(s): Kondo S, Saito A, Asada R, Kanemoto S, Imaizumi K.
  • Journal Title: IUBMB Life Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 生体制御における小胞体ストレス応答の役割 (2012)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] The roles of unfolded protein response in osteogenesis and chondrogenesis (2012)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-16
• [Presentation] The role of ER stress transducer OASIS in astrocyte differentiation (2012)
  • Author(s): 齋藤敦、佐野坂司、中島欽一、今泉和則
  • Organizer: 第43回広島神経科学研究会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2012-01-30
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASISおよびBBF2H7の活性化機構の解析 (2012)
  • Author(s): 近藤慎一、齋藤敦、金本聡自、川崎範隆、浅田梨絵、今泉和則
  • Organizer: 第43回広島神経科学研究会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2012-01-30
• [Presentation] 網膜色素上皮細胞における血管内皮増殖因子VEGFの発現制御と小胞体ストレス応答の関連 (2012)
  • Author(s): 宮城孝考、金本聡自、木内良明、今泉和則
  • Organizer: 第43回広島神経科学研究会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2012-01-30
• [Presentation] アストロサイトの細胞死防御機構におけるERストレスセンサーOASISの役割 (2012)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 第1回アストロサイト研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-01-27
• [Presentation] The roles of unfolded protein response in differentiation of osteoblasts and chondrocytes (2012)
  • Author(s): Imaizumi K.
  • Organizer: Tokyo Medical and Dental University The 6th Global COE International Symposium
  • Place of Presentation: Tokyo(招待講演)
  • Year and Date: 2012-01-24
• [Presentation] The endoplasmic reticulum stress transducer OASIS is involved in the terminal differentiation of goblet cells in the large intestine (2011)
  • Author(s): 浅田梨絵、川崎範隆、斎藤敦、近藤慎一、金本聡自、今泉和則
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-13
• [Presentation] 小胞体ストレス応答の新概念 (2011)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 岐阜薬科大学セミナー
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2011-12-06
• [Presentation] 小胞体ストレスによる生体制御 (2011)
  • Author(s): 浅田梨絵、今泉和則
  • Organizer: 2011年度特定領域「タンパク質の社会」全体班会議
  • Place of Presentation: 大分
  • Year and Date: 2011-11-21
• [Presentation] 小胞体ストレス応答と骨軟骨形成 (2011)
  • Author(s): 齋藤敦、今泉和則
  • Organizer: 第5回骨・軟骨フロンティア
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-19
• [Presentation] The role of an ER-resident transmembrane transcription factor OASIS in astrocyte differentiation (2011)
  • Author(s): Saito A, Kondo S, Kanemoto S, Sanosaka T, Nakashima K, Wanaka A, Imaizumi K
  • Organizer: The 41th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington D.C.U.S.A
  • Year and Date: 2011-11-15
• [Presentation] 骨軟骨形成における小胞体ストレス応答の役割 (2011)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 第40回広島整形外科先端医学セミナー
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2011-11-08
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASISおよびBBF2H7の活性化機構の解析 (2011)
  • Author(s): 近藤慎一、齋藤敦、金本聡自、川崎範隆、浅田梨絵、今泉和則
  • Organizer: 第6回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2011-10-28
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASISによる大腸粘膜杯細胞の分化機構 (2011)
  • Author(s): 浅田梨絵、齋藤敦、今泉和則
  • Organizer: 第6回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2011-10-28
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサー群によるアストロサイト分化制御の分子機構 (2011)
  • Author(s): 齋藤敦、浅田梨絵、佐野坂司、中島欽一、今泉和則
  • Organizer: 第16回グリア研究会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-10-22
• [Presentation] 小胞体膜貫通型転写因子OASISおよびBBF2H7の活性化機能の解析 (2011)
  • Author(s): 近藤慎一、齋藤敦、浅田梨絵、金本聡自、今泉和則
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] 小胞体膜局在型転写因子の活性化機構と生体制御シグナル (2011)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-22
• [Presentation] CREB/ATF transcription factors regulate astrocyte differentiation by fine-tuning the Gcml expression (2011)
  • Author(s): 齋藤敦、佐野坂司、中島欽一、今泉和則
  • Organizer: 2011年度包括脳ネットワーク夏のワークショップ
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2011-08-23
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサー群によるアストロサイト分化制御の分子機構 (2011)
  • Author(s): 齋藤敦、今泉和則
  • Organizer: 第13回ORIGIN神経科学研究会夏のワークショップ2011
  • Place of Presentation: 芦屋
  • Year and Date: 2011-08-21
• [Presentation] The signaling of ER stress Response involved in Osteogenesis and Chondrogenesis (2011)
  • Author(s): Imaizumi K
  • Organizer: 8th Meeting of Bone Biology Forum
  • Place of Presentation: mishima(招待講演)
  • Year and Date: 2011-08-19
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーBBF2H7はATF5-MCLI経路を活性化することで軟骨細胞のアポトーシスを制御する (2011)
  • Author(s): 金本聡自、齋藤敦、近藤慎一、今泉和則
  • Organizer: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2011-07-30
• [Presentation] 骨軟骨形成における小胞体ストレス応答の役割 (2011)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 大阪大学大学院生体情報科学セミナー
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2011-07-29
• [Presentation] 骨芽細胞分化におけるPERK-eIF2 a-ATF4経路を介した小胞体ストレス応答の役割 (2011)
  • Author(s): 齋藤敦、近藤慎一、金本聡自、浅田梨絵、今泉和則
  • Organizer: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2011-07-28
• [Presentation] 骨軟骨形成における小胞体ストレス応答の役割 (2011)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 九州大学大学院セミナー
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2011-06-28
• [Presentation] 骨軟骨形成における小胞体ストレス応答の役割 (2011)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 第21回骨代謝セミナー
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-10
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASISおよびBBF2H7の活性化機構 (2011)
  • Author(s): 近藤慎一、齋藤敦、浅田梨絵、金本聡自、今泉和則
  • Organizer: 第52回日本生化学会大会中国・四国支部総会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2011-05-13
• [Presentation] 転写因子OASISによる大腸粘膜における杯細胞の分化制御 (2011)
  • Author(s): 浅田梨絵、齋藤敦、近藤慎一、金本聡自、今泉和則
  • Organizer: 第52回日本生化学会大会中国・四国支部総会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2011-05-13
• [Presentation] 転写因子OASISを介した小胞体ストレス応答によるアストロサイト分化制御 (2011)
  • Author(s): 齋藤敦、佐野坂司、中島欽一、今泉和則
  • Organizer: 第52回日本生化学会大会中国・四国支部総会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2011-05-13
• [Presentation] 小胞体ストレス応答による生体機能調節機構の解析 (2011)
  • Author(s): 齋藤敦、今泉和則
  • Organizer: 平成22年度産学連携若手研究者支援プログラム成果発表会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2011-04-28
• [Presentation] Physiological functions of OASIS family members, tissue-specific ER stress sensors. (2010)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-12-07
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASISファミリーの活性化機構と新たな機能 (2010)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 第5回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 東京大学(東京都)
  • Year and Date: 2010-10-29
• [Presentation] 小胞体ストレスの新概念 (2010)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 広島大学大学院脳神経内科学セミナー2010
  • Place of Presentation: 広島大学(広島県)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-10-27
• [Presentation] The role of ER stress transducer OASIS in astrocyte differentiation (2010)
  • Author(s): 齋藤敦、落合希実子、村上智彦、佐野坂司、中島欽一、和中明生、今泉和則
  • Organizer: The 3rd international symposium on protein community
  • Place of Presentation: ホテル日航奈良(奈良県)
  • Year and Date: 2010-09-15
• [Presentation] Physiological functions of ER-resident transmembrane transcription factors, OASIS family members (2010)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: The 3rd international symposium on protein community
  • Place of Presentation: ホテル日航奈良(奈良県)
  • Year and Date: 2010-09-15
• [Presentation] The role of endoplasmic reticulum stress response in astrocyte differentiation (2010)
  • Author(s): 齋藤敦、落合希実子、村上智彦、佐野坂司、中島欽一、和中明生, 今泉和則
  • Organizer: 第53回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-09-02
• [Presentation] 小胞体ストレスによりタウ蛋白は増加する (2010)
  • Author(s): 阪上由香子、工藤喬、堀口喜久美、谷向仁、辰巳真一、大河内正康、今泉和則、武田雅俊
  • Organizer: 第53回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-09-02
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASIS欠損マウスにおける骨形成不全と成長抑制 (2010)
  • Author(s): 村上智彦、西村理行、米田俊之、今泉和則
  • Organizer: 第28回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2010-07-21
• [Presentation] 骨芽細胞分化におけるPERK-ATF4経路を介した小胞体ストレス応答の役割 (2010)
  • Author(s): 落合希実子、齋藤敦、今泉和則
  • Organizer: 第28回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2010-07-21
• [Presentation] 骨折治癒課程におけるOASISの関与 (2010)
  • Author(s): 舩元太郎、関本朝久、村上智彦、黒木修司、今泉和則、帖佐悦男
  • Organizer: 第28回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2010-07-21
• [Presentation] 生体機能を制御する小胞体ストレスの新概念 (2010)
  • Author(s): 今泉和則
  • Organizer: 福井大学医学部第321回学内セミナー
  • Place of Presentation: 福井大学(福井県)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-05-17
• [Presentation] The role of ER stress response in astrocyte differentiation. (2010)
  • Author(s): Saito A, Ochiai K, Murakami T, Sanosaka T, Nakashima K, Wanaka A, Imaizumi K.
  • Organizer: 2010 meeting on Molecular Chaperones & Stress Responses.
  • Place of Presentation: Cold Spring Harbor Laboratory (NY, USA.)
  • Year and Date: 2010-05-04
• [Presentation] OASIS, an endoplasmic reticulum stress transducer, is involved in bone formation. (2010)
  • Author(s): Murakami T, Nishimura R, Yoneda T, Ikegawa S, Imaizumi K.
  • Organizer: Experimental Biology 2010 (2010 American Society for Biochemistry and Molecular Biology(ASBMB) Annual Meeting).
  • Place of Presentation: Anaheim Convention Center (CA, USA)
  • Year and Date: 2010-04-24
• [Remarks]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/imaizumi/
• [Remarks]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/imaizumi/